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利奈唑胺

利奈唑胺及制劑技術轉讓項目簡介

【名?? 稱】通用名:利奈唑胺?? 英文名:linezolid
【推薦開發劑型】 原料+注射劑+片劑
【注冊分類】化藥3+3+6類
【規??? 格】利奈唑胺注射液:200mg/100ml;400mg/200ml;600mg/300ml
??????????? 利奈唑胺片:400mg/片;600mg/片。
【專利與行政保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【適 應 癥】主要用于治療萬古酶素耐藥腸球菌感染、肺炎及并發的皮膚軟組織感染。
【申報情況】目前國內還沒有生產廠家,以及申報廠家。
【用法用量】成人600毫克,12h,靜注后的參數為:t1/2為4.80小時,達峰時間0.51h。
【選題背景】
????革蘭陽性球菌是臨床常見致病菌,且耐藥性上升迅速,甲氧西林耐藥葡萄球菌、糖肽類耐藥腸球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌所占比例日益上升,糖肽類中度敏感葡萄球菌也已出現。對糖肽類抗生素耐藥的腸球菌屬,尤其是屎腸球菌,可對臨床應用抗菌藥均出現耐藥,感染性疾病的治療面臨嚴峻的挑戰。近年來,人們開發了數個新的抗菌藥,用于耐藥革蘭陽性菌的治療。利奈唑胺為一類新型抗菌藥噁唑烷酮類的第一個用于臨床的品種,對各類耐藥革蘭陽性球菌均具抗菌活性。

【藥代動力學】
??? 本品口服給藥吸收迅速而完全,達峰時間(Tmax)為1~2h,生物利用度約100%。峰濃度(Cmax)約為12mg/L和18mg/L(口服375mg和625mg),口服或靜脈給藥的穩態Cmax。相似,故無需調整藥量。本品血漿蛋白結合率約為31%,分布容積為40~50 L其代謝主要通過嗎啉環的氧化,生成無活性的氨基乙氧乙酸(代謝物A)和羥乙甘氨酸(代謝物B)。細胞色素P450不參與本品代謝。本品為雙通道排泄,即腎與非腎途徑,尿中原形藥占30%。代謝物B約40%,代謝物A約占10%;糞便里無原形藥代謝物約占6%,代謝物A約占3%。其口服消除t1/2為5.5h,靜脈給藥為4.5h。
【藥 效 學】
??? 利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑,作用于細菌50S核糖體亞單位,并且最接近作用部位。與其它藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性,只是作用于翻譯系統的起始階段,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始復合物的形成,從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中,都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥,在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。研究表明,通常導致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響,包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。
??? 利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用,對厭氧菌亦具抗菌活性。 有關利奈唑胺敏感性的分析表明,利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382 株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes,一種A組茁溶血性鏈球菌)、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性,MIC50范圍為0.5~4毫克/升;對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性,MIC50為4~16毫克/升。
【藥理毒理】
??? 本品為第一個應用于臨床的新型嗯唑烷酮類抗菌藥,通過與細菌50S亞基附近界面的30S亞基結合,抑制mRNA 核糖體鏈接,阻止70S初始復合物的形成,從而抑制細菌蛋白質形成,發揮殺菌作用。本品對葡萄球菌、鏈球菌(包括腸球菌)敏感,由于本品的特殊結構,因此與其他抗菌藥無交叉耐藥性。特別對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等有良好的抗菌作用,為治療耐萬古霉素腸球菌感染的唯一藥物。
【市場前景】
??? 利奈唑胺由美國輝瑞公司研發成功,商品名為“斯沃”,是第一只應用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥,2000年4月首先獲得美國FDA批準,用于治療革蘭陽性球菌引起的感染,該品在體內、外對可能引起社區和院內感染的各類革蘭陽性球菌均具高度抗菌活性。2006年利奈唑烷的世界市場銷售額高達7.82億美元,在全球暢銷處方藥排名第151位;2007年其世界市場銷售額高達9.44億美元,比上年增長了21%;2008年上半年為5.51億美元,比上年同期增長了20%。最近關于利奈唑烷的安全性問題引起世界各國的廣泛關注。歐洲藥品管理局(EMEA)已經批準了利奈唑烷藥品信息摘要(SPC)的修訂信息。美國FDA也發布了關于利奈唑烷的安全性警告。2007年9月,利奈唑烷在我國北京、上海和廣州三地同時上市。據2007年第四季度在16城市醫院數據顯示,該藥在15個城市有用藥統計,北京、杭州、上海仍為主要用藥城市。
【研究進展】本項目現已完成中試工藝的放大生產。

硫酸氯吡格雷

硫酸氯吡格雷及制劑技術項目轉讓簡介

【名?? 稱】中文名稱:硫酸氯吡格雷,英文名稱:Clopidogrel sulfate

【注冊分類】原料+片劑,化藥6+6類?
【專利與保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【規??? 格】片劑:25mg,75mg?
【項目簡介】
??? 本品賽諾菲制藥百時美施貴寶股份公司的專利FR8702025,已于2007年2月17日到期。根據《藥品行政保護條例》規定,該藥品在中國獲得的藥品行政保護(授權號:B-FR00091913;授權日:2000年9月19日)也已于同日終止。因此,開發硫酸氯吡格雷及其片劑不涉及侵權問題。
【適應癥】
??? 預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其它動脈的循環障礙疾病。?
【藥理及藥代】?
??? 本品為血小板聚集抑制劑,能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合,隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物,從而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集,不影響磷酸二酯酶的活性。本品通過不可逆地改變血小板ADP受體,使血小板的壽命受到影響。?
據國外資料報道,本品口服易吸引,氯吡格雷在肝臟被廣泛代謝,主要代謝產物是羧酸衍生物(占85%),該代謝物沒有抗血小板聚集作用,原藥的血漿濃度很低。服藥后約1小時,主要代謝物羧酸衍生物達血漿峰濃度,其清除半衰期約8小時。本品及代謝物50%由尿排泄,46%由糞便排泄。?
【國內外上市信息】  ?
??? 硫酸氯吡格雷最先由法國的SANOFI公司于1986年研制開發成功。1998年3月首先在美國上市,隨后進入歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等多國市場。?
??? 在我國,2001年法國賽諾菲圣德拉堡獲得了本品在中國的進口批件。2002年8月,深圳信立泰藥業獲批生產硫酸氯吡格雷及其片劑。目前硫酸氯吡格雷國內市場僅有這幾家。本品2000年銷售額為10億美元。?
【藥審中心申報情況】?
??? 2004年杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司進行了硫酸氯吡格雷片已有國家標準的申報,于2005年獲批。目前,藥審中心尚沒有其他廠家進行本品已有國家標準的申報。?
【市場前景】?
??? 心腦血管血栓性疾病是我國的常見病,也是重要死因。我國心肌梗塞平均發病率約為42人/10萬人;而且隨著營養狀況的改善,發病率呈增長趨勢。我國也是腦血栓病人高發地區,目前患病人數已超過1000萬,每年新發病例約150萬人,每年死亡者達100多萬,在存活者中,約25%的人不同程度地喪失勞動力,其中重度致殘高達40%以上。更為重要的是近年來,以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發病率呈上升趨勢,嚴重危害人類的健康。因此,對這類疾病的防治研究十分重要。2006版中國心腦血管藥市場研究報告顯示2002~2005年第三季度,全國樣本醫院心腦血管用藥金額均呈現上升態勢,2005年前三季度全國樣本醫院的銷售總額為29億元,2004年前三季度的銷售額為25億元,同比增長18.79%。?
??? 硫酸氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物,臨床上應用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。與其他抗血小板藥物相比,硫酸氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點。硫酸氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標準。2005年,全球銷售額達59億美元,列單產品銷售額第2位。該產品的強勁銷售增長勢頭可見一斑,現已占據該類別市場的首位。?
??? 2007年本品專利、行政保護、保護期相繼截止到期,屬于重磅炸彈型產品,因此開發本品,必將為公司帶來豐厚利潤經濟價值和可觀的社會價值。?
【研究進展】本項目現已完成中式工藝的放大生產。

氯苯扎利二鈉

氯苯扎利二鈉—技術轉讓報告

【名?? 稱】 通用名: 氯苯扎利二鈉。
【項目類別】化藥3+3類
【適 應 癥】慢性類風濕性關節炎。
【規??? 格】 片劑,40mg/片,80mg/片。
【知識產權、行保、新藥保護情況】
  無新藥保護期、過渡期及監測期等,藥物、處方、工藝等對他人的專利不構?? 成侵權,也不存在知識產權障礙。目前國內只有一家上報,揚子江海尼藥業,正處于審評過程中。
【用法用量】口服:成人240mg/kg?? 分3次服用。
【藥理作用】

??? (1)對慢性風濕性關節炎的各種炎癥模型的作用:①可抑制大鼠佐劑關節炎各種癥狀(繼發性炎癥)的發生。②可預防NZB/WF1小鼠自發性腎炎(蛋白尿、腎組織病變等),并顯著延長其生存期??梢种菩叵偌毎系K性天然自身抗體的產生及抗DNA抗體、抗核抗體的出現,③可防止小鼠的多發性關節炎、腎炎(腎小球等組織用變,兔疫復合物沉著,關節、滑膜、軟骨組織病變)的發生。(2)對抗體產生系統的作用:對遺傳性免疫功能不全的NZB/WF1小鼠以及經秋水仙堿處理的小鼠的抑制性T細胞活性降低,均可使之恢復。(3)消炎鎮痛作用等:對角叉萊膠足底水腫及肉芽腫等急性炎癥(大鼠)完全不顯示抑制作用,對醋酸扭體法及熱板法(小鼠)所致疼痛無鎮痛作用。對PGE2生物合成也無抑制作用(大鼠,體外),對PCA反應(大鼠、豚鼠)及補體激活反應(體外)等變態反應無影響。(4)急性毒性:口服LD50(mg/kg ):小鼠雄820,雌740;大鼠雄1200,雌1150;皮下,小鼠雄500,雌515;大鼠雄455,雌314;腹腔內:小鼠雄405,雌320;大鼠雄435,雌263。(5)慢性毒性試驗:大鼠及狗的試驗(12.5~200 mg/kg,口服6個月),可見飲水量、尿量增加,BUN、肌酸酐、ALP等生化檢查值發生變化,還可見消化道、肝、腎病理學變化。這些變化在3個月的停藥期內作消失或恢復。(6)生殖試驗:妊娠前及妊娠初期給藥試驗(大鼠)、胎仔的器官形成期給藥試驗(大鼠、兔)、圍產期及授乳期給藥試驗(大鼠),未見對生殖功能的影響、致畸作用及對新生仔行動、發育、分化、受精、繁殖功能的影響。(7)其他:豚鼠的全身過敏反應、Schu1tz-Da1e反應及PCA試驗未見抗原性,Ames試驗及微核試驗未見誘變性。
【開發進度】
???? 本公司已經完成氯苯扎利二鈉合成工藝、制劑工藝、質量標準及穩定性研究,可以對外進行技術轉讓,提供臨床前申報資料,并進行原料藥小試、中試工藝轉讓交接。

米力農

米力農項目技術轉讓報告

【名?? 稱】通用名稱:米力農 
化學名稱:2-甲基-6-氧-1,6-二氫-[3,4’雙吡啶]-5甲腈
【注冊分類及劑型】原料+注射劑+凍干,化藥6+6+6
【專利與保護情況】經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【規??? 格】注射劑:5mL:5mg;100ml:20mg;粉針:5mg,10mg,20mg
【適應癥】適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。
【項目簡介】
??? 米力農作為PDE III抑制劑,通過與PDE III的特定部位結合而抑制此酶,促使心肌細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水解減慢,cAMP濃度提高,繼而激活蛋白激酶,使更多鈣通道開放 ,Ca2+進入心肌細胞內增多,產生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP積聚,平滑肌細胞Ca2+外流增加,從而引起動、靜脈血管松弛擴張,降低心臟前、后負荷。本品可使充血性心力衰竭患者體循環血管阻力、肺循環血管阻力、肺動脈平均壓和肺毛細血管楔壓顯著降低,心輸出量,心臟指數和每搏指數增加,但不增加心肌耗氧量[1]。
??? 正常人靜脈注射米力農12.5~75ug/kg的表觀分布容積為0.32L/kg,血漿平均消除半衰期為0.3小時,充血性心力衰竭患者靜脈注射12.5ug/kg~125ug/kg的表觀分布容積為0.3~0.42L/kg,血漿消除半衰期為2.3小時。本品生物利用度高(約90%),大部分以原形隨尿排泄。
??? 米力農的半衰期(t1/2)較兒茶酚胺類藥物長,需先使用負荷量然后予維持量??捎眠m量生理鹽水或葡萄糖液稀釋后,先按37.5ug/kg~50ug/kg緩慢靜脈注射10分鐘(注射過快,可能出現室性早搏),繼續以0.375ug~0.75ug/kg/min靜脈滴注,此后根據臨床效應調整用量。其主要的不良反應為少數病人可有低血壓、竇性心動過速、室性心律失常,血小板計數減少,肝功能異常,腎功能異常、及頭痛、頭暈、嘔吐等。
??? 臨床試驗證明,輕度心力衰竭患者靜脈給予米力農12.5μg/kg,可使心排血量增加20%~30%,肺毛細血管楔壓下降20%~30%;雖然體循環血管阻力有一定程度下降,但不會發生低血壓[2]。中、重度心力衰竭患者,在劑量為75μg/kg時血流動力學以濃度相關方式改善。多國多中心試驗結果顯示,在嚴重充血性心衰患者中使用米力農可以增加心肌收縮力、提高每搏輸出量,同時降低左房左室舒張末內壓、平均動脈壓、中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓。計算出的體循環阻力和肺循環阻力也減低。國內研究表明米力農治療難治性心衰時心功能≧II級占52.7%,總有效率達93.2%。用藥后,每搏輸出量、心輸出量、心搏指數明顯升高,總外周阻力、射血前期與左室射血期的比值均有所下降,未見明顯不良反應,米力農靜脈給藥有較強的糾正心衰的作用。另外,國外的一項研究比較了米力農與多巴酚丁胺的作用,結果多巴酚丁胺降低心室舒張期終末壓和體循環血管阻力的作用小于米力農;多巴酚丁胺比米力農更能增加冠脈血流,但同時也增加了心肌耗氧量,米力農則不會增加心肌耗氧量。
【藥理及藥代】?
??? 本品是磷酸二酯酶抑制劑,為氨力農的同類藥物,作用機理與氨力農相同??诜挽o注均有效,兼有正性肌力作用和血管擴張作用。但其作用較氨力農強10~30倍。耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶,使心肌細胞內環磷酸腺苷(CAMP)濃度增高,細胞內鈣增加,心肌收縮力加強,心排血量增加。而與腎上腺素?1受體或心肌細胞Na+、K+ -ATP酶無關。 其血管擴張作用可能是直接作用于小動脈或所致,從而可降低心臟前、后負荷,降低左心室充盈壓,改善左室功能,增加心臟指數,但對平均動脈壓和心率無明顯影響。米力農的心血管效應與劑量有關,小劑量時主要表現為正性肌力作用,當劑量加大,逐漸達到穩態的最大正性肌力效應時,其擴張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強。本品對伴有傳導阻滯的患者較安全。本品口服時不良反應較重,不宜長期應用。靜脈給藥5~15分鐘起生效,清除半衰期為2~3小時。蛋白結合率70%。
【藥審中心申報情況】 目前國內只有一家于2002年獲得生產文號。
【市場前景】 米力農最早由美國Sterling公司研制開發成功,1987年首次在美國上市。目前,在美國等多國,靜脈注射米力農已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。其中,法國賽諾菲-圣德拉堡公司2000年米力農銷售額達1.8億歐元。在我國,米力農的臨床應用也日益增多,主要是用于治療充血性心力衰竭、肺動脈高壓、心臟術后低心排綜合癥及心肌病。???
??? 由于米力農口服制劑治療充血性心力衰竭對長期生存率不利,已被淘汰,目前臨床主要依靠靜脈給藥,國內米力農注射液的主要生產廠家有山東魯南制藥廠。規格5mL:5mg,市場售價為270元/2支,我公司研制的原料藥成本為3000元/kg,2支的原料藥價格為0.15元,因此利潤空間很大,故研制開發米力農注射液有良好的市場前景。
【研究進展】本項目現已完成原料中式工藝的放大生產??梢赃M行小試、中試工藝交接。

匹伐他汀鈣

匹伐他汀鈣項目調研報告

【名??? 稱】匹伐他汀鈣
【推薦開發劑型】原料/片劑
【類別】化藥6+6???

【規格】1mg,2mg
【用法用量】成人每日只需服用1次,每次2mg,最大給藥量為4mg。
【適應癥】降血脂(高膽固醇血癥,家族性高膽固醇血癥)
【國內外審報情況】進口制劑于2008年獲批,目前國內只有北京雙鶴一家獲批。
【項目概況】
??? 匹伐他汀鈣是日本日產化學工業株式會社研制開發,并由日產化學工業株式會社、興和株式會社和三共株式會社,2003年7月在日本獲準上市用于高膽固醇血癥的治療,商品名“LIVALOR”,制劑規格為1mg和2mg的薄膜包衣片。國內目前只有北京雙鶴一家獲批,于2009年7月4日批準上市銷售。許多臨床研究表明,用他汀類藥物降低患者的血漿膽固醇水平可以預防并降低冠心病的風險及其總死亡率。這種抗動脈粥樣硬化作用與他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平有關。因此,各種臨床指南都明確將降低LDL-C水平作為降脂治療的主要目標。盡管給予他汀類藥物治療,仍有許多患者在一級和二級預防中未能達到降低LDL-C的目標。這表明現有的調脂藥物仍不能滿足臨床的需求,因此,需要更強效更安全的他汀類藥物使血脂達標。近期開發的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium),因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級他汀類藥物”。國外臨床研究表明,匹伐他汀鈣具有良好的調脂作用和耐受性,與同類調脂藥物相比,其在降低總膽固醇(TC)、LDL-C和甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用優于已上市的其它他汀類藥物
【臨床研究】
??? 匹伐他汀鈣為他汀類血脂調節藥,屬羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。本品主要作用部位在肝臟,經口服吸收后,本品競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶,使膽固醇的合成減少,也使低密度脂蛋白受體增加,結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低,同時本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血 高密度脂蛋白水平。
大鼠肝微粒體離體試驗表明匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶半數有效濃度為6.8nM。狗和豚鼠經口服匹伐他汀鈣可降低血漿總膽固醇,有效降低血漿甘油三酯值。
??? WHHL兔經飲用水給予匹伐他汀鈣0.5mg/kg/d,共26周。結果表明血漿VLDL-C、IDL-C和LDL-C顯著降低(分別為61-62%,49-60%,40-53%和29-59%),整個實驗期間血漿總膽固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平分別降低7-20%和16-39%,而LDL-C水平未受影響。
急性毒性試驗表明,雄性大鼠口服匹伐他汀鈣的近似致死劑量為500-1000mg/kg,雌性大鼠為250-500mg/kg,而犬則≤100mg/kg.大鼠經口服給予匹伐他汀鈣6個月的長期毒性試驗表明匹伐他汀鈣的無毒性劑量,為1mg/kg/d;犬經口服給予匹伐他汀鈣12個月的慢性毒性試驗表明匹伐他汀的無毒劑量為0.3mg/kg/d。
??? 致突變試驗表明匹伐他汀鈣在體內可引起染色體的分裂,但對細菌性突變無影響。且匹伐他汀鈣在小鼠微核實驗及大鼠的UDS實驗中未見致突變性,提示匹伐他汀鈣的致染色體分裂性不是經體內誘導的。
??? 胎兒器官形成期的大鼠和兔經口服給予匹伐他汀鈣的試驗結果表明,匹伐他汀鈣無致畸作用。
大鼠經口服給予匹伐他汀鈣1,5,25mg/kg共24個月的實驗結果表明,最高劑量組25mg/kg可使雄性動物甲狀腺濾胞性腫瘤的發生率增加。此外,25mg/kg給藥組雄性大鼠前胃部腫瘤的發生率明顯增多。而人體中不存在前胃部,與前胃部組織結構類似的食道、肛門并無此病變發生,故認為對人體無致癌危險性。
??? 藥動學研究:健康成年男性單次空腹時口服2mg,4mg匹伐他汀鈣,在血漿中發現有原形藥物和其內脂體形式的主要產代謝產物。服用2mg匹伐他汀鈣時,原形藥物的藥動參數如表1。結果表明進食可使本品Tmax延遲,Cmax降低,但對AUC無明顯影響。

【市場前景】
??? 據資料顯示,我國內地成人血脂異?;疾÷室堰_18.16%,目前約有1.6億血脂異?;颊?。心血管疾病專家胡大一教授指出,血脂異常是冠心并心肌梗死、心臟猝死和缺血性腦卒中等心腦血管疾病的重要危險因素,導致全身動脈粥樣硬化加速,對身體造成隱匿、逐漸、進行性、全身性和器質性的損害。降低膽固醇是調脂治療防治冠心病的首要目標,而目前普遍認可的降血脂藥物就是他汀類。由于他汀類藥物臨床療效較好,現已成為調脂藥的主力軍,在最近10年增長快速。
目前國內外臨床上常用的調脂藥物有膽汁酸結合樹脂、煙酸類、纖維酸衍生物類、他汀類調血脂藥等。其中,他汀類調血脂藥是調脂藥的主力軍,占據降血脂藥物市場的60%。2006年1月至12月,由中日友好醫院牽頭進行了匹伐他汀治療高膽固醇血癥臨床實驗。研究采用多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照設計。經過實驗得出結論,匹伐他汀鈣片是治療高膽固醇血癥的有效性藥物。
??? 血漿膽固醇濃度,特別是低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度升高是動脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的重要危險因素。流行病學調查顯示,我國高脂血癥的患病率在7%以上。目前,我國約有高血脂癥患者9000萬人,其中約有3600萬的患者在使用降脂藥物。在調脂藥物中他汀類的治療效果是第一位的,其中匹伐他汀的效果非常明顯。
【研究進度】本項目合成無高溫高壓反應,適合于大生產。我公司已經完成本項目的中試放大工藝,待報生產。

普拉格雷

普拉格雷技術轉讓調研報告

【藥品名稱】
通用名稱:普拉格雷,prasugrel
【藥理作用】 本品為血小板聚集抑制劑,能選擇性地抑制 ADP 與血小板受體的結合,隨后抑制激活 ADP 與糖蛋白 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 復合物,從而抑制血小板的聚集。
【上市情況】 普拉格雷(prasugrel)是由禮來及其合作伙伴第一制藥三共公司共同開發的口服抗血小板藥,已經在日本上市。
【擬用于臨床適應癥】
??? 本品最初開發用于需要經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者,包括需要進行支架置入術的患者。本品在美國的商品名為Efient。
【注冊分類】 3+3類

【規??? 格】 片劑:60mg
【專利情況】
??? 申請了多項專利,核心專利為EP542411,優先權日為1991.09.09,優先國家:日本。中國專利公開號CN1074446(已授權,1992.9.9申請)中提到其合成專利,沒有化合物專利。該品種未有上市,因此也未有行政保護問題。
【優勢分析】
??? 在2007年11月4日網絡版的《新英格蘭醫學雜志》上發表了這一關于普拉格雷與氯吡格雷(Clopidogrel,波立維,Plavix)的臨床對照試驗,其結果表明普拉格雷與氯吡格雷相比,前者更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡,但導致患者出血更多。?
研究共納入13 608例需置入支架的急性冠脈綜合征患者,患者被隨機分配為兩組:一組患者術前予以氯比格雷300mg負荷量,然后每天75mg維持1年;另一組術前予以Prasugrel負荷量60mg,每天10mg維持1年。?
??? 總體來看,Prasugrel不僅顯著減少早期支架內血栓(支架置入30天內),同時減少晚期支架內血栓(支架置入30天后)。對于金屬裸支架,Prasugrel較氯吡格雷的支架內血栓風險明顯下降(1.3% vs 2.4 %, RR 0.52, P=0.009), 對于藥物支架來說,Prasugrel仍優于氯吡格雷(0.8 % vs 2.3 %, RR 0.36, P<0.001)。在消除了患者自身和手術過程的差異后,Prasugrel的優勢仍有高度的統計學意義。
??? 另有報告指出,有研究報告指出,相較于「保栓通」(Plavix)(保栓通是美國必治妥施貴寶及法國賽諾菲藥廠研發出來的標準治療法),普拉格雷能降低支架外圍血小板形成風險平均達百分之五十八。研究人員發現,在臨床實驗期間,由美國禮來藥廠和日本第一三共公司開發出來的抗血栓劑普拉格雷,較保栓通能提供對抗中風和死亡風險的更大保護效果。
【市場分析】
??? 據最新調查顯示,全球約有850萬慢性房顫(AF)患者,其中7%的患者的發病一年內發生卒中事件。然盡管華法令(warfarin)的療效確切,但只有35%的患者接受華法令的抗血栓形成治療。在七大主要醫藥市場上,因血凝而引起疾病的人數是驚人的,每年約有160萬因此引發心臟病,150萬人因此引發腦卒中。房顫是臨床上最常見的一種嚴重心律失常,可使卒中的發生風險增加5倍。?
抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集,該類藥可治療的潛在人群是巨大的,覆蓋許多疾病,從深靜脈血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒中。但是,在這些患者群中有大部分是重疊的,而且并沒有以抗血栓藥作為全部治療的適應癥。?
??? 由于患者數量多,以及慢性疾病治療的特點,該市場的“重磅炸彈級”產品的銷售額將是巨大的,因此吸引了幾乎所有主要醫藥市場上的廠商。但是,要對市場的主導產品造成打擊并不是簡單的事情。為了保證銷售額,市場的主導者迅速的擴大其產品的適應癥,并進行更優化的劑量試驗,以延長其生命周期,穩固自己的市場地位,這也是類似('me-too')產品為什么不能擊敗已確立市場地位的商標名藥產品的原因。擴大適應癥及優化劑量這兩種試圖延長產品生命周期的戰略改變了市場競爭環境,因而很可能會阻礙新型抗血栓形成藥的上市。?
??? 抗血栓形成藥由三類藥組成,即抗凝劑、抗血小板藥及溶栓藥。據Datamonitor公司預測,到2010年由新型抗血栓形成藥產生的全部銷售額將達到100億美元,其中新型口服抗凝劑將占據70%以上的份額。?
??? 此外,在正處于開發階段的抗血栓形成產品中,只有抗凝劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為“重磅炸彈級”產品的潛力,而新型溶栓藥不太可能產生高銷售額。由于已確立市場地位的競爭產品的存在、聚焦“niche”的上市策略以及由于心臟手術率提高所導致的溶栓藥的整體市場萎縮,使得溶栓藥開發的商業前景渺茫。?
??? 目前,百時美施貴寶公司銷售的華法令(warfarin,Coumadin)以及賽諾菲-安萬特公司的氯吡格雷(clopidogrel,Plavix)是最暢銷的兩種抗血栓藥。華法令是一種口服抗凝劑,由DuPont公司(目前的百時美施貴寶公司)于20世紀40年代在美國上市,并以Coumadin為商品名。華法令已于10年前失去專利保護,是市場上最便宜的藥物之一,每片不到50美分。然而,確定華法令的正確劑量治療方案是困難的。由于藥物與藥物之間以及藥物與食物之間存在著相當大的相互作用,接受華法令治療的患者,必須每周進行一次監測。此外,由于患者及醫生缺乏經驗,使得華法令的首次治療及維持治療中由于使用劑量不當而引起了嚴重的不良反應。?
華法令的使用劑量不當很可能引起過度抗凝及抗凝不足,分別表現為出血風險的提高及血栓形成風險的提高。為了避免劑量過低及劑量過高,醫生不愿意給老年人使用口服抗凝劑,因為老年人發生腦卒中的風險最高,他們更能受益于預防性抗凝劑。?
??? 盡管使用劑量難以控制,但華法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治療市場的主導地位,用于預防腦卒中、心肌梗死及房顫。由于價格低廉,處方量不多以及其缺點的存在,華法令及其衍生物在2004年的銷售額仍然只有7億美元。?
由于仍存在潛在的利潤,一些人認為取代華法令對于廠商們來說是獲得更大發展的機會。任何一種可以改善華法令劑量缺點的新型口服抗凝劑都能在市場上奪取份額,醫生們正迫切的等待著這樣一種產品的上市,而且由于該領域的臨床需求大,所以這樣的產品可獲得權利金價格。?
??? 繼阿斯利康公司的抗凝劑希美加群(ximelagatran,Exanta)被拒絕批準之后,勃林格殷格翰公司的BIBR-1048及拜耳公司的BAY-597939是下兩個有機會成為華法令替代品的產品,并通過招募目前還未接受過治療的患者來擴大市場。???????????????
BAY-597939有利的II期臨床試驗結果已在最近公布,該產品很有可能成為滿足市場需要的替代華法令的安全有效的產品,因此預計到2015年該產品的銷售額將為49億美元。?
在抗血小板藥市場上,百時美施貴寶公司和賽諾菲-安萬特公司的氯吡格雷是無可爭辯的金標準,2004年其在全球的銷售額約為45億美元。然而,Plavix的最主要的不足是,作用較弱,這給有潛力產品進入市場創造了機會。?
??? Datamonitor公司認為至少有一種藥可以取代Plavix在市場上的主導地位,就是禮來和三共公司的prasugrel。該產品作用強,可奪取Plavix的市場份額,具有“重磅炸彈級”產品的潛力,預計到2015年其銷售將達到15億美元。?
??? 雖然目前市場上的產品眾多,但都有突出的不足之處。比如說氯吡格雷的缺點在于療效不大,而華法令的缺點是安全給藥困難,從而導致患者生活質量不高。然而,這些問題卻給那些能夠改善以上問題的產品創造了優勢,為有能力開發這些新藥的廠商提高了機會。?
抗血栓形成藥市場的潛力是巨大的,誰填補了這個空白無疑將獲得巨大的利潤匯報,因此該領域的研發投資也是相當巨大,大大加速了新型改良產品的上市進程。
九、研發進度
??? 我公司目前已完成該項目合成工藝的中試放大研究,尋求有實力的企業共同合作。

瑞格列奈

瑞格列奈技術轉讓報告
【項目類別】化藥6+6類?
【適 應 癥】用于飲食控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性)患者。
【規?? 格】0.5mg/片,1.0mg/片,2.0mg/片
【知識產權、行保、新藥保護情況】
  經查詢,本品不存在化合物專利,也無行政保護方面的申報限制。
【國內外研究現狀】
??? 瑞格列奈是非磺酰脲類降血糖藥,最早是由Boehringer Ingelheim.公司研制的,1990年授權給Novo Nordisk公司。1997獲FDA批準用于治療2型糖尿病,現已在16個國家上市。
??? 進口:1999年片劑獲準進口。
國產:2000年原料和片劑獲準生產,現僅有江蘇豪森藥業股份有限公司1家有生產文號。
【用法用量】
  瑞格列奈片應在主餐前服用(即餐前服用)。在口服瑞格列奈片30分鐘內即出現促胰島素分泌反應。通常在餐前15分鐘內服用本藥。服藥時間也可掌握在餐前0~30分鐘內。 請遵醫囑服用瑞格列奈片。劑量因人而異,以個人血糖而定。推薦起始劑量為0.5毫克,以后如需要可每周或每兩周作調整。接受其它口服降血糖藥治療的病人可直接轉用瑞格列奈片治療。其推薦起始劑量為0.5毫克。 最大的推薦單次劑量為4mg,進餐時服用。但最大日劑量不應超過16mg。 對于衰弱和營養不良的患者,應謹慎調整劑量。如果與二甲雙胍合用,應減少瑞格列奈片的劑量。盡管瑞格列奈主要由膽汁排泄,但腎功能不全的患者仍應慎用。
【藥理作用】
1、作用機制
瑞格列奈通過刺激胰島釋放胰島素來降低血糖水平。瑞格列奈可與特殊位點結合,從而關閉胰島β-細胞膜上的ATP依賴性鉀通道。這種鉀通道關閉可使β-細胞去極化,然后使鈣通道開放,結果鈣內流增加,誘導胰島素分泌。這種離子通道機制是高度組織選擇性的,與心臟和骨骼肌的親和力很低。
2、 藥代動力學
吸收:經口給藥后瑞格列奈經胃腸道迅速且完全吸收。健康志愿者或患者單次或多次經口給藥后,1小時內(Tmax)血漿藥物水平(Cmax)達到峰值。瑞格列奈從血液中快速消除,半衰期約為1小時。平均絕對生物利用度為56%。與食物同服時,平均Tmax沒有變化,但平均Cmax和AUC分別下降20%、12.4%。
分布:健康志愿者經靜脈給藥后穩態分布容積為31L,全身清除率(CL)為38L/h。與人血清白蛋白結合,蛋白結合率為98%。
代謝:瑞格列奈經靜脈或口服給藥后,通過氧化生物轉化和直接與葡萄糖醛酸結合完全代謝。主要代謝產物為oxidized dicarboxylic acid(M2)、aromatic amine(M1)和acyl glucuronide(M7)。細胞色素P450酶系統,特別是3A4參與瑞格列奈N-脫烴作用形成M2,之后進一步氧化成M1。代謝產物無活性。
排泄:經口給予單劑量14C瑞格列奈后96小時內約90%的放射標記物經糞便回收,約8%經尿液回收。給藥量的0.1%以原形的形式經尿清除。主要代謝產物(M2)占給藥量的60%。不到2%的藥物原形經糞便回收。這些數據表明瑞格列奈在血漿中沒有蓄積。瑞格列奈經口給藥劑量在0.5-4mg范圍內時清除率沒有變化,說明劑量和血漿藥物水平之間是線性關系。
暴露的差異性:每餐餐時服用瑞格列奈,劑量范圍在0.5-4mg,多次給藥后瑞格列奈的AUC在一個較大范圍內變化。個體變異系數和個體間變異系數分別為36%、69%。給藥劑量在治療劑量范圍內時AUC范圍為69-1005ng/mL*hr;但在劑量按比例增加的試驗中,AUC暴露最大達5417ng/mL*hr,沒有明顯不良反應。
【臨床療效】
一項為期18周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(包括6周的劑量調節期和隨后12周的維持劑量期)的結果顯示:在12周的維持劑量期間,瑞格列奈組患者的平均糖基化血紅蛋白(HbA1c)值從8.5%下降至7.8%,而安慰劑組患者的平均HbA1c值從8.1%上升至9.3%(P<0.01)。與安慰劑組比較,瑞格列奈組平均空腹和餐后血糖濃度均明顯下降(P<0.01),空腹和餐后胰島素和C肽濃度則有明顯上升(P<0.05)。
與格列本脲的臨床對比試驗表明在餐前每日2~3次口服瑞格列奈0.5~4mg與每日服用格列本脲2.5-15mg的療效相當。
與二甲雙胍對照試驗的結果顯示,瑞格列奈或二甲雙胍單藥治療的效果沒有明顯差別,HbA1c值分別下降了0.4%和0.3%。兩藥聯合應用,HbA1c值下降了(1.40.2)%,從8.3%下降至6.9%(P=0.0016),空腹血糖下降了2.2mmol/L(P=0.0003)。瑞格列奈單用和(或)與二甲雙胍合用,空腹胰島素水平分別提高了4.04mU/L和4.23mU/L(P<0.02)。
【市場前景分析】
糖尿病是一種常見的代謝內分泌疾病,是由遺傳和相互作用而引起的臨床綜合征(慢性、全身性、代謝性疾?。?;是由于人體內胰島素絕對或相對缺乏所致,以高血糖為主要特征;是一種終生疾病。它可以涉及全身各個系統,甚至誘發許多致命性并發癥。
據報道,2000年我國糖尿病總患病率為2.4%,全國糖尿病患者總數近3100萬人;年增長率高達10%以上,平均年凈增150萬人以上。
藥物治療是糖尿病治療的主要方法,主要包括口服降糖藥治療和胰島素治療。其中化藥在口服降糖藥中占主導地位,主要有:磺脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、促胰島素分泌劑等。
我國糖尿病用藥市場規模一直處于穩定增長中,由2002年的41.87億元上升到2005年的56.23億元,增長率維持在10%左右。我國糖尿病用藥市場中以胰島素及其類似物的市場份額最高。
瑞格列奈屬促胰島素分泌劑,2005年市場份額占3.7%,排在第8位,增長率為48.39%以上,有很不錯的市場前景。
【開發進度】本公司已經完成瑞格列奈合成工藝、制劑工藝、質量標準及穩定性研究,可以對外進行技術轉讓,提供臨床前申報資料,并進行原料藥小試、中試工藝轉讓交接。

鹽酸貝凡洛爾

鹽酸貝凡洛爾—技術轉讓報告

【名??? 稱】通用名稱:鹽酸貝凡洛爾

【推薦開發劑型】原料藥+片劑

【項目類別】化藥3+6類
【適 應 癥】用于輕度或中度高血壓;心絞痛的治療。
【規 格】100mg、50mg
【知識產權、行保、新藥保護情況】本項目不存在專利風險。
【國內外研究現狀】
??? 國內上市產品:
  本品2002年由日本化學藥品株氏會社進口,進口注冊證:H20020550
??? 目前國內只有海南盛科藥物研究院于05年10月申報。
【用法用量】
  用于輕度或中度高血壓,口服,200mg/次,1~2次/日。用于心絞痛,口服50mg/次,1~2次/日.
【項目特點】
  貝凡洛爾(bevantolol)是由美國Warner-Lambert公司開發的新一代選擇性腎上腺素?受體阻滯劑(簡稱?阻滯劑),兼有α1受體阻滯的血管擴張作用降壓藥。

  ★ 作用機制新穎:貝凡洛爾作為一種兼具α1-和β1-受體雙重阻滯作用的新型降壓藥,能平行地阻滯α和β受體來降低血壓并可抵消相互不利影響,達到聯合用藥的效果。臨床研究表明貝凡洛爾具有治療高血壓和心力衰竭的作用,而且具有其他抗高血壓藥物不具有的能有效控制患者晨起血壓升高的優點。
?? ★ 藥學特性:貝凡洛爾生物利用度高達60%,吸收快,降壓作用顯效快,所以降壓作用強,且作用持久,由此可知貝凡洛爾是一種較理想的降壓藥物。中國藥科大學研究結果表明,貝凡洛爾比美托洛爾顯效快,降壓作用也強于美托洛爾,這可能與其生物利用度好有關。
  ★ 副作用?。号R床用藥表明,?受體阻滯劑所致的嚴重心動過緩常造成患者被迫停藥,而α-受體阻滯劑作用導致外周阻力血管擴張而降壓,同時又引起反射性心率增快、心肌耗氧增加。貝凡洛爾作為新型的兼具α-和β-受體雙重阻滯作用的新型降壓藥,能平行地阻滯α和β受體來降低血壓并可抵消相互不利影響,達到聯合用藥的效果。而且具有其他抗高血壓藥物不具有的能有效控制患者晨起血壓升高的優點。高血壓患者和心絞痛患者臨床試驗結果顯示貝凡洛爾具有很好的耐受性。
?? ★ 服藥方便:貝凡洛爾半衰期長,用法用量為口服,1~2次/日。文獻報道,100-200mg每天即可維持24小時血壓控制效果,這種給藥方式對于經常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規律的患者來講十分方便,減少患者服藥次數,方便患者用藥。
?? ★ 本品種合成工藝步驟簡單,成本相對較低,適合于大生產。
【市場分析】
  高血壓是心、腦和腎血管疾病的主要危險因素,在大多數國家高達15%~25%的成年人患有高血壓,高血壓是成年人死亡和傷殘的首要病因??垢哐獕核幍尼t院用藥金額逐年上升,但在醫院用藥總金額中所占的比例基本維持在4.5%左右,較為恒定。
  β阻滯劑在心血管領域用藥金額上升幅度較大,由1998年的4881萬元上升到2003年的9219萬元,為98年的1.8倍。
  與貝凡洛爾的同類作用機制的藥物包括卡維地洛等,從下表可以看出:卡維地洛的銷售額逐年增長并穩定在800萬元左右,說明此類作用機制藥物已在臨床上廣泛應用,并已得到廣大醫生和患者的認可,具有可觀的市場前景。
【結 論】
  貝凡洛爾(bevantolol)屬較新的無內在擬交感活性的脂溶型選擇性β受體阻滯劑(第二代選擇性的β-受體阻滯劑的特點),它同時具有對 a受體的阻滯作用和可能對鈣離子信道的拮抗作用(第三代β-受體阻滯劑的特點),能平行地阻滯α和β受體來降低血壓并可抵消相互不利影響,達到聯合用藥的效果。以其療效顯著、服用方便及不良反應少等優點,主要用于輕中度高血壓以及心絞痛的治療,是具有廣泛市場前景的藥物。
【開發進度】
???? 本公司已經完成鹽酸貝凡洛爾合成工藝、制劑工藝、質量標準及穩定性研究,可以對外進行技術轉讓,提供臨床前申報資料,并進行原料藥小試、中試工藝轉讓交接

伊拉地平

伊拉地平及制劑技術轉讓項目簡介

【推薦開發劑型】 原料藥+片劑
【注冊分類】化藥3.1類
【規??? 格】2.5mg
【專利與行政保護情況】
??? 經查詢,本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【適應癥】適用于治療高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化和充血性心力衰竭也可用于預防帕金森病等。
【申報情況】目前國內還沒有生產廠家,只有天津煒杰科技有限公司于08年10月份申報臨床,正在審評中。
【用法用量】 口服,1次2.5mg,1日2次;必要時可將劑量遞增至1次5mg,1日2次。
【選題背景】
?? 美國西北大學教授Surmeier等的研究發現,降壓藥物伊拉地平能減慢甚至阻止帕金森病的進展。這將是該病治療30年來最大的突破。該研究結果于6月12日在線發表在Nature上。
??? 帕金森病使人喪失行走和談話的能力,主要發生在60歲以上的老年人,該病是由于腦內多巴胺神經元的死亡所引發。
??? Surmeier解釋說,伊拉地平可使衰老的多巴胺細胞恢復正常。伊拉地平被廣泛用于治療高血壓病和卒中。而多巴胺是腦內的一種關鍵的化學介質,它能直接影響人的運動能力。
??? Surmeier說,他們希望這種藥物能保護多巴胺神經元,如果人們能早些開始服用該藥,即使有患帕金森病的危險,也不會患該病。就好像一個小孩每天服用阿司匹林保護他的心臟一樣。對于已患帕金森病者,用伊拉地平也可顯著獲益。
??? 在帕金森病的動物模型中,Surmeier等發現,伊拉地平可使神經元免受毒素的損害,這些毒素儲存在年輕的神經元細胞中并能最終殺死這些細胞。研究者正在計劃進行臨床試驗,以驗證該藥對帕金森病人的療效。
【藥效學】
?? ?本品為一新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。對鈣通道有高度親和性,從而具有舒張血管,降低血壓,增加冠脈、腦血管和骨骼肌血流量的作用。優點是對心肌作用很弱,對血管專一性高,不是一般的血管擴張藥,而是增加生命器官的血流,如冠脈血流、腦脈血流,這對高血壓、心肌梗塞、充血性心力衰竭具有特殊的有益作用。
【市場前景】
??? 心血管疾病在所有疾病類別中是發病率較高,治療難度較大的一類。隨著社會的發展和人類生活方式的改變,這一發展態勢日益凸顯。已被喻為“威脅人類健康的第一殺手”。?
????在心血管疾病發生率高居不下、國家醫療保障體系日益完善的形勢下,人們的自我保健意識和藥品可支付能力有了較大的提高,從而帶動了心血管用藥市場的快速增長。隨著心血管品牌藥物競爭的群雄對壘、新藥開發臨床試驗與綠色通道審批的有序發展,使心血管類藥物國產化程度有了長足進步。在醫院心血管處方用藥的不斷提速助力下,加快了中國心血管藥品市場與國際接軌的進程。?
??? 近年來,作為目前業界公認的投資回報率最高的領域,心腦血管藥物的前景顯然已經被各廠家看好,在各大藥廠的產品線上,幾乎都有心腦血管的主打產品。而在研藥物線上,心血管藥物仍是焦點,其中抗高血壓藥物占了重要地位。?
???? 據SFDA南方醫藥經濟研究所數據表明:2004年,我國抗高血壓藥物市場容量已達到了64.86億元,同比上一年增長了19.67%,2005年上升到74.08億元,占據了心血管系統用藥市場份額的22.27%。2006年受調價因素的影響增勢趨緩,市場份額為75.2億元,2007年又增長到85.75億元,預計2008年中國抗高血壓用藥將達到百億元的市場規模。?
???? 據不完全統計,2007年國內醫院所用的鈣拮抗劑有15種藥物(包括桂利嗪),而血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)有9只,非肽類血管緊張素Ⅱ受體抑制劑“沙坦類”有6只、α、β-阻滯劑藥物有14只、唑嗪類和利尿劑藥物有20只,臨床常用的藥物合計近70只。此外,還有許多中成藥及復方制劑,而正在研發、申報臨床、報產的新藥還有數十只。?
???? 2007年國內醫院抗高血壓市場在沙坦類銳意進軍和諸侯爭斗下,鈣拮抗劑雖已不再固守前幾年的半壁江山,但仍然占抗高血壓市場三分天下的領軍品種,呈現出增長態勢,2007年同比上一年增長了19.40%。?
????盡管鈣拮抗劑市場失守,但仍是新藥研發較多的一類。目前,國內還沒上市、國家食品藥品監督管理局(SFDA)正在審理的藥物有5只,分別是阿雷地平、普拉地平、伊拉地平、馬尼地平、依福地平。巴尼地平和樂卡地平進口藥已在國內上市,而國內開發的藥物也在審理之中。而阿折地平是2008年2季度末才批準上市的藥物,這些藥物在作用機制上比傳統的鈣拮抗劑更具優勢,因此也有一定的市場潛力。?
??? 伊拉地平為二氫吡啶類鈣拮抗藥,對血管的選擇性高,能舒張外周血管、冠狀血管和腦血管,對心臟的作用較小,僅抑制竇房結的自發活動??墒寡獕合陆?,生效較慢(2~4周),持續時間較久??诜笪樟己?,由于首過效應明顯,生物利用率僅17%??诜笱帩舛确鍟r間為2小時,在血漿中與蛋白的結合率為95%。在肝中代謝。t1/2約9小時。用于高血壓、冠心病和心絞痛,也可用于充血性心力衰竭,也可以用于預防帕金森病等。產品上市后,在給眾多高血壓患者帶來福音的同時,也使首個上市企業掘到“第一桶金”。?
【研究進展】本項目現已完成中式工藝的放大生產。

普拉克索

普拉克索及制劑技術項目轉讓簡介

【名稱】通用名:普拉克索
【適應癥】本品被用來治療特發性帕金森病的體征和癥狀,單獨或與左旋多巴聯用
【推薦開發劑型】 原料藥+片劑
【注冊類別】化藥3.1類
【規格】 0.125 mg;0.25 mg;1.0mg
【用法用量】一日三次,起始計量為每日0.375mg,然后每5-7天增加一次計量。

【國內申報情況】國內無企業獲得生產批件,目前也還沒有單位進行新藥申請,進口制劑07年正式在中國上市,該品由德國柏林格殷格翰開發,于1997年五月在美國首次上市,目前已在全球幾十個國家銷售。
【專利及行政保護】該品在國內無化合物保護,該品行政保護(授權號B-DE03091203)將于2010年12月到期。
【臨床研究】
??? 拉克索是一種非麥角類多巴胺激動劑。體外研究顯示,普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內在活性,對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結合作用與帕金森氏病的相關性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機制尚不清楚,目前認為與激活紋狀體的多巴胺受體有關。動物電生理試驗顯示,普拉克索可通過激活紋狀體與黑質的多巴胺受體而影響紋狀體神經元放電頻率
??? 帕金森病(ParkinsonSdisease)是一種常見的發生于中老年人的緩慢進展的神經系統變性性疾病,臨床以靜止性震顫、肌強直和運動障礙為主要特征。隨著人口老年化的進程,其患病率逐年增高,已成為僅次于腦血管病的神經系統常見病。長期以來,以左旋多巴為主的藥物替代治療是帕金森病治療的首選方案,但是現有的治療措施均不能有效阻止乃至減慢疾病的進展新一代非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索的出現為帕金森病患者帶來了希望。普拉克索可單獨應用于帕金森病的治療,減少左旋多巴治療所致運動障礙的發生率,與左旋多巴聯用,可減少左旋多巴的劑量和不良反應。
??? 治療早期帕金森病近30年來,左旋多巴一直是治療帕金森病的主要有效藥物但長期使用會出現對反應的波動包括“劑末現象”及“開關現象”以及運動并發癥,如運動障礙、肌張力障礙早期使用普拉克索較早期使用左旋多巴能夠延緩這些癥狀的出現,并能夠改善患者的生存質量。由美國帕金森病研究小組(PSG)進行的一項臨床試驗,入選了301例早期帕金森病患者,比較早期給予普拉克索與左旋多巴治療后運動功能異常并發癥的療效。主要終點為下述3種運動并發癥中任何一種出現的時間:劑末現象、開關現象、運動障礙2年后發現,早期使用普拉克索治療能減少23%的運動功能異常并發癥的發生率。早期帕金森病患者首選普拉克索與首選左旋多巴治療比較,前者能減慢多巴胺能神經元功能喪失的速度。Noyes等所做的4年研究發現:早期應用普拉克索治療帕金森病能夠通過非運動機制改善患者的健康相關生存質量,并且這種收益在初期使用普拉克索治療后3-4年更加明顯然而,盡管早期給予普拉克索治療(與左旋多巴相比)能延緩運動障礙發生的時間,但這并不是由于普拉克索的保護作用,而是左旋多巴的延期效應。
??? 與左旋多巴合用治療晚期帕金森病普拉克索與左旋多巴合用治療晚期帕金森病能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分帕金森研究小組。對144名非洲、亞洲及西班牙人所做的實驗表明,給先前服用穩定劑量左旋多巴的帕金森病患者加用普拉克索,可以明顯降低UPDRS評分系統中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ(運動)部分的評分,且主要是改善運動部分的評分。歐洲的一項多中心的實驗,在對354名長期應用左旋多巴治療。曾經歷癥狀波動的晚期帕金森患者,分別給予加用普拉克索與安慰劑的長達4年的觀察,發現:普拉克索組UPDRSⅡ及Ⅲ評分改善約30%,改善關期平均約2.5h/d。兩組之間的差異,在使用普拉克索治療達O.75mg/d時,開始變得明顯。此外,普拉克索組39.1%的患者減少了左旋多巴的用量,高于安慰劑組(12.8%)。Weiner等所作的研究與此有著相似的結論。
??? 與麥角堿類多巴胺受體激動劑比較多巴胺受體激動藥可分為麥角堿類和非麥角堿類,前者有溴隱亭、培高利特、卡麥角林等。后者包括阿樸嗎啡、吡貝地爾、羅匹尼羅和普拉克索等,直接興奮突觸多巴胺受體發揮作用。多巴胺不通過氧化方式代謝,不會產生與多巴胺代謝有關的細胞毒素自由基,因此,較少見到癥狀波動、運動障礙等并發癥。麥角堿類多巴胺受體激動劑在臨床應用過程中存在嚴重的安全問題,最主要的危害是造成心瓣膜損害而導致其反流增加(與其他的多巴胺受體激動劑相比,臨床醫師更愿意選擇普拉克索,因為就其外周的多巴胺能的副作用而言,普拉克索顯示出更高的耐受性。更重要的是,非麥角堿類多巴胺受體激動劑不會引起限制性瓣膜性心臟病,因此,成為有限制性瓣膜心臟病帕金森病患者的首選藥物。在接受左旋多巴治療的患者,從麥角類多巴胺受體激動劑如溴麥角環肽、培高利特等突然轉換到普拉克索治療帕金森病是安全的在一些研究中,雖然普拉克索與麥角類多巴胺受體相比,并沒有顯示出在統計學上有意義的優勢,但是所觀察到的UPDRS日常生活及運動部分評分的量值,普拉克索組高于對照組,對比這些值在后來隨訪時對于基線的平均變化,相比較對照組而言,普拉克索組也顯示出較早的反應及較大的改善可見普拉克索與麥角類多巴胺受體激動劑相比有其獨特的優勢
??? 神經保護作用:無論是在活體內還是活體外,普拉克索均顯示出神經保護作用。普拉克索能夠通過減少細胞內多巴胺的含量來阻止谷氨酸對于多巴胺能神經元的毒性,這種神經保護作用伴隨于不依賴于D2/D3受體激動的抗氧化能力。普拉克索的神經保護機制可能為:能夠阻止B一淀粉狀蛋白低聚物所誘導的神經毒性,其機制是可阻止后者激活活性氧簇;可以減少活體內6一羥基多巴胺所引起的活性化羥自由基水平:能夠對抗1一甲基一4一苯基一l,2,3,6一四氫吡啶的神經毒性作用,對抗其所引起的多巴胺能神經元的丟失,這可能涉及到下調多巴胺轉運蛋白和減少1一甲基一4一苯基吡啶離子(MPP+)攝入多巴胺神經纖維內,因為細胞內MPP+的聚集需要通過多巴胺轉運蛋白,多巴胺轉運蛋白功能的下降或數目的減少很可能是多巴胺D3受體介導的,由此導致細胞內MPP+聚集的減少而減少神經毒性。
??? 治療抑郁:抑郁是帕金森患者的一種常見并發癥,約45%的帕金森患者同時伴發抑郁。抑郁將嚴重降低患者的生存質量并容易被人們所輕視而不予處理。除了治療帕金森患者的運動癥狀外,普拉克索還顯示出抗抑郁的作用。Barone等對67名伴有抑郁的帕金森患者隨機分別給予普拉克索及舍曲林治療,結果發現:普拉克索組抑郁癥狀及評分的改善率(60.6%)要明顯高于舍曲林組(27.3%)。并且普拉克索可以治療不同形式的抑郁,尤其對雙極和單極抑郁,普拉克索是一個治療上的重要選擇。普拉克索抗抑郁機制可能是由于重復性給藥后藥物與D3受體的結合增加了機體的功能反應性。普拉克索可以作為伴有抑郁的帕金森患者的一線用藥。
??? 副作用:普拉克索片最常見的不良反應有運動障礙、體位性低血壓、惡心、幻覺、頭暈及昏睡等,并且副作用可出現在治療的不同階段。在治療初期很可能發生體位性低血壓,治療中可能會出現幻覺Kleiner—Fisman等對接受普拉克索治療的237例患者進行的研究發現,水腫的發生率為38%,與普拉克索的劑量沒有相關性,冠心病是水腫發生的高危因素。然而,也有學者認為這種水腫似乎是與劑量相關的,對利尿劑反應不佳,停藥后很快消退。低到中等劑量的普拉克索在健康年輕志愿者身上顯示出損害認知及鎮靜效果和惡心的作用。盡管如此,我們可以通過謹慎地選擇患者來使普拉克索的這些副作用降到最低。
由此可見,新型非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索在治療帕金森病上顯示出其獨特的優勢,具體如下:早期使用普拉克索較早期使用左旋多巴治療能夠延緩運動癥狀的出現,并較左旋多巴能改善患者的生存質量;與左旋多巴合用治療晚期帕金森病能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分:與其他麥角類多巴胺受體激動劑相比不會造成心瓣膜損害。同時普拉克索有抗抑郁的作用,副作用小等一系列優點??傊?,普拉克索治療帕金森病是安全有效的。
【市場情況】
??? 1、 本品市場銷售良好,排入了世界暢銷藥前500位,具體如下表:
??? 年度???? 排名???? 銷售額(百萬美元)? 增長率(%)
????2004?????219???????? 354??????????????? 22.5?
??? 2005???? 167??????? ?540??????????????? 52.1
??? 2006???? 150???????? 673??????????????? 23.5

??? 2、按網上報價:進口的普拉克索(0.25mg×30片)的價格為220至260元間。

馬來酸桂哌齊特

馬來酸桂哌齊特及制劑技術項目轉讓簡介?

【名? 稱】通用名:馬來酸桂哌齊特

【擬推薦開發劑型】原料藥+注射液

【注冊分類】6+6類

【適應癥】

??? a、腦血管疾?。耗X動脈硬化,一過性腦缺血發作, 腦血栓形成,腦栓塞、腦出血后遺癥和腦外傷后遺癥。

??? b、心血管疾?。汗谛牟?、心絞痛,如用于治療心肌梗塞,應配合有關藥物綜合治療。

??? c、外周血管疾?。合轮珓用}粥樣硬化病,血栓閉塞性脈管炎,動脈炎、雷諾氏病等。

【規格】2ml:80mg;10ml:320mg

【用法用量】 一次320mg,溶于500ml10%的葡萄糖或生理鹽水中,靜脈滴注,速度為100ml/h;一日1次。

【上市情況】 國內一家上市(北京四環制藥),商品名克林澳,無進口。

【知識產權】2008年4月新藥保護到期,無化合物專利,國內北京四環制藥有限公司在2004.11.22 申請了“馬來酸桂哌齊特合合成方法”的工藝專利 200410009826.0,已授權,可繞過專利。

【項目特點】

?? 藥理毒理:本品為鈣離子通道阻滯劑,通過阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內,使血管平滑肌松弛,腦血管、冠狀血管和外周血管擴張,從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。本品能增強腺苷和環磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶,使cAMP數量增加。本品還能提高紅細胞的柔韌性和變形性,提高其通過細小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循環。本品通過提高腦血管的血流量,改善腦的代謝。

奧拉西坦

奧拉西坦及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:奧拉西坦? 文名稱:Oxiracetam
【劑? 型】注射劑固體制劑

規格:?1g(5ml)/瓶, 400mg/粒。

【注冊分類】化藥6+6類

【上市情況】
??? 奧拉西坦最早于1987年由意大利ISFS.S.P.A公司在歐洲上市,奧拉西坦已在全球40個國家和地區上市。 本品在國內上市銷售的是400mg/粒和1g(5ml)/瓶。本產品已上英國藥典2002版。
【擬用于臨床適應癥】適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。
【專利情況】
??? 奧拉西坦的制備專利為USP 4118396(1987年),已過保護期,因此不存在專利保護的問題。國內新藥保護期已過,因此本品不存在專利保護和行政保護問題,可以申報。

【藥理作用】

??? 本品口服吸收速度并分布于全身體液。達峰時間約1小時,峰濃度48.34mg/ml±18.35mg/ml~54.96mg/ml±34.73mg/ml,表觀分布容積27.45L±21.16L~36.18L±28.73L,半衰期T1/2為3.34h±1.59h~4.74h±1.41h,藥物消除迅速,約40%的原型藥在服藥后48小時內經尿排出。
【項目特點】
??? 奧拉西坦為新一代腦代謝改善藥,屬新型的吡咯烷酮類(環 GABOB)衍生物。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等均有良好療效。國內外研究表明奧拉西坦較腦復康(吡拉西坦)具有更高的藥理活性和顯著的臨床療效。
【市場優勢】
??? 奧拉西坦是一類能促進學習記憶能力的新型中樞神經系統藥物,能選擇性的作用于大腦皮層和海馬,激活、保護或促進神經細胞的功能恢復,而本身無直接血管活性,也無中樞興奮作用,對學習記憶能力的改善是一種持久的促進作用。奧拉西坦僅作用于中樞神經系統,能改善腦代謝,增強和促進青少年智力,改善老年大腦功能不全和記憶力障礙,治療神經官能癥和精神行為紊亂,尤其是老年癡呆癥。也可用于腦外傷、腦炎等腦部疾病的康復治療。此外極低的毒性和極好的耐受性以及具有吡拉西坦所沒有的抗凝血酶Ⅲ的作用,奧拉西坦的應用前景很廣闊。
??? 血壓腦出血患者往往有不同程度的大腦功能障礙。除了肢體運動障礙以外,可出現智力、記憶等認知功能障礙。嚴重影響生活質量,給家庭和社會帶來沉重負擔。高血壓腦出血患者發病后使神經功能恢復。提高患者生活質量已經成為神經外科醫師重要的研究課題。奧拉西坦可以促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成。促進腦的代謝:能夠透過血腦屏障對特異性中樞神經傳導束有刺激作用,對患者神經功能恢復作用明顯,有較大的市場潛力。
【研發進度】
??? 我公司目前已完成該項目合成工藝的中試放大研究,尋求有實力的企業共同合作。
??? 總含量99%以上,公斤成本800以內,總共轉讓最后3歩,批試量1kg,總收率30%以上,其實原料亞氨基二乙酸二乙酯。

門冬氨酸鳥氨酸

門冬氨酸鳥氨酸及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:門冬氨酸鳥氨酸? 英文名稱:L-Ornithine?L-aspartate?salt?
?
【適應癥】治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥,特別適用于因肝臟疾患引起的中樞神經系統癥狀的解除及肝昏迷的搶救。
【推薦開發劑型】 原料藥+凍干+注射劑
【規? 格】 注射劑:10ml:5g;凍干: 0.5g;2.5g
【用法用量】急性肝炎,每天5~10g靜脈滴注。慢性肝炎或肝硬化,每天10~20g靜脈滴注(病情嚴重者可酌量增加,但根據目前的臨床經驗,每天不超過40g為宜)。
  肝昏迷治療可參考以下方案:第一天的第一個6小時內用20g,第二個6小時內分二次給藥,每次10g,靜脈滴注。
  使用時先將本品用適量注射用水充分溶解,再加入到0.9%的氯化鈉注射液或5%、10%的葡萄糖注射液中,最終門冬氨酸鳥氨酸的濃度不超過2%,緩慢靜脈滴注。
【注冊類】化藥6+6類
【國內外上市情況】
??? 本品最早在德國上市。2000 年8月德國麥氏大藥廠申請進口;于2003年在我國獲準上市的首個生化類具護肝、解毒,能量三效合一的新藥。目前生產產家:門冬氨酸鳥氨酸注射液(德國麥氏大藥廠進口,規格:10ml:5g)門冬氨酸鳥氨酸 (武漢啟瑞藥業有限公司,武漢生物化學制藥廠) 注射用門冬氨酸鳥氨酸 (武漢啟瑞藥業有限公司,武漢長聯來福生化藥業有限責任公司;規格: 0.5g 2.5g) 門冬氨酸鳥氨酸顆粒(武漢生物化學制藥有限公司,規格:1g/袋;3g/袋)。
【專利及行政保護】
??? 無限制期,在我國無行政保護,目前不存在申報限制。因國內所獲批文廠家不對外出售原料藥,所以該品種需要原料與制劑一起申報。
【藥理毒理】

??? 在體內,門冬氨酸鳥氨酸通過產生兩種氨基酸—— 鳥氨酸和門冬氨酸,作用于兩個主要的氨解毒途徑——尿素合成和谷酰胺合成。 尿素合成發生在門脈周圍的肝細胞內,鳥氨酸同時作為兩種酶—— 鳥氨酸氨基甲酰轉移酶和氨基甲酰-磷酸鹽合成酶的催化劑和底物,參與氨合成尿素的過程。谷酰胺的合成發生在肝靜脈周圍的肝細胞內,尤其是在病理的狀態下,門冬氨酸鹽和其它二羧化物,如鳥氨酸的代謝產物,被肝靜脈周圍的肝細胞攝入,合成谷酰胺,并以谷酰胺的形式結合氨。在生理和病理狀態下,谷酰胺都作為一種能結合氨的氨基酸,它不僅能讓氨以無毒的形式排出,同時也能激活重要的尿素循環(即細胞間的谷酰胺交換)。在生理狀態下,門冬氨酸鳥氨酸的作用不僅限于尿素合成,動物實驗發現谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用,一些臨床試驗還發現它們有改善支鏈氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。用鼠和狗為研究對象,靜脈輸液的方式給藥,采用單次和連續靜脈輸液4周的給藥方式,觀察門冬氨酸鳥氨酸的毒性。在劑量小于1500毫克/公斤體重時,未見任何毒性反應。
【臨床研究】
??? 肝性腦病(HE)是肝硬化患者嚴重并發癥,為死亡主因之一,發病機制尚未完全闡明。多年來研究證明,氨中毒假說是HE主要發病機理。近年來的臨床研究表明門冬氨酸-鳥氨酸對肝硬化并發肝性腦病具有一定療效,為進一步探討門冬氨酸-鳥氨酸對肝性腦病臨床療效,我們對56例肝性腦病患者進行治療,現報道如下。
??? 1? 材料與方法
??? 1.1? 一般資料
??? 1.1.1? 對2006年9月~2009年6月間我院消化科符合肝性腦病診斷標準[1]住院患者56例,其中男36例,女20例,平均年齡(58.4±13.3)歲。隨機分為治療組28例和對照組28例。兩組年齡、性別、病因、病程、肝功能Child-Pugh分級以及肝性腦病臨床分期等均有可比性。
??? 1.1.2? 治療方法? 治療組在常規治療的基礎上加用門冬氨酸-鳥氨酸(瑞苷,武漢啟瑞藥業有限公司提供,2.5g/支)10.0g加入葡萄糖或生理鹽水250mL,1次/日,12h/次,靜脈滴注5d,至患者完全清醒后減半;而對照組僅采用常規治療。
??? 1.1.3? 觀察項目? 測定兩組患者治療前、后血清氨的含量,觀察門冬氨酸-鳥氨酸對肝性腦病療效,包括神志轉清醒時間和數字連接試驗(NCT)及數字符號試驗(DS)。
??? 1.1.4? 統計學處理? 計數資料以均數±標準差(x±s)表示,采用SPSS10.05軟件,做t檢驗并比較分析。
??? 2? 結果
??? 2.1? 血氨變化 肝性腦病患者血氨含量明顯增加,且與肝性腦病臨床程度有關(r=0.724,P<0.05),如表1;治療后兩組患者血氨含量明顯下降(P<0.05),且治療組比對照組明顯下降(P<0.01),見表2。
??? 2.2? 神志轉清時間? 從治療至完全清醒時間,治療組為3.5~12.6h,平均為(7.53±3.40h);而對照組為9.7~45.5h,平均(11.67±8.12h),兩組比較(P<0.05),詳見表2。
??? 2.3? 智力試驗? 清醒后5d行NCT和DS。治療組能明顯改善患者進行的NCT、DS結果,明顯優于對照組(P<0.05),見表3。
??? 2.4? 不良反應? 門冬氨酸-鳥氨酸治療期間治療組有2例死亡、而對照組5例死亡;治療組中神志清醒后4例輕度惡心,2例出現輕度煩躁。以上6例不良反應者均為肝性腦病I~II期患者,余無任何不良反應。
??? 3? 討論
??? 肝性腦病是肝硬化最嚴重的并發癥之一,死亡率極高,其發病機理復雜,患者體內興奮和抑制遞質相互作用、綜合平衡的結果[2]。GyrK等研究認為,HE患者血清氨含量增高與肝性腦病的發病機理以及臨床程度有關,可增加中樞神經抑制作用,產生中樞抑制效應,嚴重者引起昏迷[3];另一方面肝硬化患者免疫功能低下,內毒素干擾肝、腦細胞能量代謝對中樞神經有明顯抑制作用,從而加重肝性腦病[4]。我們的研究也表明,HE患者血氨水平均明顯增高,且和患者肝性腦病的程度呈正相關。
??? 門冬氨酸鳥氨酸是L-鳥氨酸-L-冬氨酸復合,鳥氨酸參與尿素循環,促進氨甲酰磷酸合成及谷氨酰胺的合成,增加了肝臟的解毒功能,改善支鏈氨基酸與芳香氨基酸的比值,臨床上可顯著降低血氨[5],天門氨酸則參與肝細胞內谷氨酰胺和核酸合成,即可促進肝內谷氨酰胺合成,又間接參與三羧酸循環合成,并提供能量代謝的中間產物,增加肝臟功能,達到肝臟雙重解毒,加強肝細胞的自我修復和再生過程,從而能迅速降低體內異常升高的血氨濃度[6]。另外,門冬氨酸鳥氨酸還可促進肝細胞能量的生成和新成代謝,從而增強肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄[7],故具有迅速降低轉氨酶,恢復肝功能,促進膽紅素代謝的作用。李錚等[8]采用門冬氨酸鳥氨酸治療60例HE患者,治療后患者催醒時間顯著縮短,且能明顯改善NCT、DS檢測結果,同時使患者的操作能力明顯提高,且證實催醒時間和操作能力提高程度與門冬氨酸鳥氨酸劑量有關,說明門冬氨酸鳥氨酸對HE的轉歸有良好的影響作用。我們的研究也再次證實門冬氨酸鳥氨酸能夠明顯降低患者的血氨水平,明顯縮短肝性腦病昏迷患者的神志轉清醒時間,同時增強了轉清醒患者后智力水平,并且在臨床應用過程未發現明顯的不良反應。
??? 總之,門冬氨酸鳥氨酸對HE療效明顯,亦無明顯毒副作用,其確切效果和機制有待進一步研究。
【市場情況】

??? 是病毒性肝炎的高發區,目前,我國約有300萬慢性肝炎病患者,每年死于肝病的有50萬人左右。龐大的患者群體造就了誘人的肝病治療藥物市場,2002年,全國肝病用藥市場規模為32.5億元。本品是首個生化類具護肝、解毒、能量三效合一的新藥,臨床反映效果很好,是肝昏迷的首選藥,應具有一定的市場前景。?
產品特點:在體內,門冬氨酸鳥氨酸通過產生兩種氨基酸——鳥氨酸和門冬氨酸,作用于兩個主要的氨解毒途徑——尿素合成和谷酰胺合成。
【合作方式】

??? 司負責全部的申報資料及原始紀錄,交接生產工藝,包括對廠家人員的技術培訓指導,協調省局的現場考核,負責國家局的階段跟蹤協調。我公司向您提供申報資料中的全部色譜圖譜的電子版本,保證貴公司順利通過本項目的現場考核。

鹽酸決奈達隆

鹽酸決奈達隆及制劑技術轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:鹽酸決奈達隆? 英文名: Dronedarone hydrochloride?
商品名:Multaq?
【劑? 型】原料藥+片劑

【規? 格】片劑,400mg/片
【注冊分類】化藥3+3類
【知識產權狀況】經查詢,本品未在中國申請專利,因此,開發本品不涉及知識產權問題。
【適應癥】一種抗心律失常藥物,用于降低發生突發性與持久性心房顫動與心房撲動患者因心血管病住院的風險。
【用量用法】?
??? 口服。對成人的唯一推薦劑量為每次一片(400mg),每日2次,于早、晚餐時服用。在開始本品治療前,應停用Ⅰ或Ⅱ類抗心律失常藥物(如胺碘酮、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛爾)或強效CYP3A抑制劑(如,酮康唑)
【項目簡介】

?? ?決奈達隆(國際通用名:Dronedarone,商品名:Multaq)是賽諾菲—安萬特用了近20年時間研發成功的一種新的治療房顫的新藥。其化學結構與治療房顫的標準藥物胺碘酮相似,作用機制相同,均為鉀離子通道阻滯劑。但是決奈達隆不含碘,親脂性比胺碘酮弱,服用后磷脂不會沉積于肺部,所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。決奈達隆對甲狀腺素受體幾乎沒有什么作用,未見明顯心臟毒性,亦沒有尖端扭轉型室速發生,臨床耐受性良好。最重要的是:決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一顯示出能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物!是過去20 年里,抗心律失常藥物研發領域里具里程碑意義的創新新藥。因為此前還沒有一個藥物被證明能夠降低心律失?;颊叩乃劳雎?。Multaq是第一個在美國被批準上市的房顫和房撲治療新藥。決奈達隆由于“去碘化”而無甲狀腺和肺毒性,成為目前治療房撲/房顫的一個新型的更安全有效的武器,是美國治療房顫和房撲使之迅速轉復為竇性心律的最佳藥物療法。??
??? 據調查顯示,抗心律失常藥物的實際市場規模,2008年為3.5億元,預計2009年為4億元,年復合增長率為15%左右。因此國內抗心律失常藥物的市場潛力巨大。國際權威分析機構預計,到2015年決奈達隆年銷售額將超過23億美元。各國批準的決奈達隆的適應癥均為用于陣發性或持續性房顫或房撲疾病的治療或房顫或房撲合并其它心血管疾病的治療。
文獻資料背景:決奈達隆是一種新的抗心律失常藥物,可用于治療心房顫動。方法:我們對4628例具有死亡額外危險因素的心房顫動患者進行一項多中心試驗以評估決奈達隆的作用?;颊唠S機接受每天兩次400 mg決奈達隆或安慰劑治療。初期結果是由于心血管事件或死亡首次住院。二期結果是任何原因的死亡、心血管源性死亡及由于心血管事件住院。結果:平均隨訪21+/-5個月,2301例接受決奈達隆治療的患者中696例(30.2%)過早停藥,2327例接受安慰劑治療的患者中716例(30.8%)過早停藥,主要原因是不良事件。決奈達隆治療組734例(31.9%)出現初期結果,安慰劑組為917例(39.4%),決奈達隆的危害比為0.76 (95%可信區間[CI], 0.69-0.84; P<0.001)。決奈達隆治療組116例(5.0%)發生死亡,安慰劑組為139例 (6.0%) (危害比:0.84; 95% CI, 0.66-1.08; P=0.18)。決奈達隆治療組63例(2.7%)發生心血管源性死亡,安慰劑組為90例 (3.9%)(危害比:0.71; 95% CI, 0.51-0.98; P=0.03),主要由于決奈達隆降低心律失常的死亡率。與安慰劑組比較,決奈達隆治療組發生心動過緩、QT間期延長、惡心、腹瀉、出疹的機率較高,且血清肌酸酐水平升高。兩組在甲狀腺和肺相關不良事件的發生率無顯著性差異。
結論:決奈達隆降低心房顫動患者心血管事件或死亡源性住院的發生率。
【國內外上市情況】

??? 鹽酸決奈達隆已完成開發并于2008年向全球各主要國家提出上市申請,是美國FDA優先審評品種。2009年7月1日獲FDA批準上市,2009年8月12日又獲加拿大批準,2009年12月16日獲歐盟EMEA批準。目前賽諾菲安萬特(中國)投資有限公司在國內申請進口。
【申報情況】目前國內只有江蘇恒瑞醫藥股份有限公司和南京華威醫藥科技開發有限公司申報原料藥和片劑,在審評中。
【項目進展】本產品經我公司研發生產,合成工藝及產品均不存在專利問題。工藝較成熟,條件溫和,沒有特殊的反應條件,生產成本低。

埃索美拉唑

埃索美拉唑及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:埃索美拉唑??英文名稱: Esomeprazole

【劑? 型】原料藥+片劑

【規??格】20mg;40mg

【注冊分類】化藥6+6 類

【專利情況】?? 埃索美拉唑(Esomeprazole)美國專利到期時間2014 年。

【適應癥】胃食管反流性疾?。℅ERD)

????? 一糜爛性反流性食管炎的冶療

????? 一已經治愈的食管炎患者防止復發的長期維持治療

????? -胃食管反流性疾?。℅ERD)的癥狀控制

??????? 與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌,并且???

????? 一愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍

????? 一防止與幽門螺桿菌相關的消兒性潰瘍復發

【原研廠家】 阿斯利康制藥有限公司

【作用類別】 純左旋異構體質子泵抑制劑(PPI),通過阻斷胃酸產生的最終步驟來達到愈合胃酸引起的胃食管粘膜損害。

??? 世界市場上銷售的奧美拉唑是由各50%的兩個異構體組成的消旋化合物OPZ(Losecò),瑞典AstraZeneca公司的消旋OPZ的專利至2002年截止。AstraZeneca公司為擴展抗潰瘍藥OPZ的專利保護和產品壽命周期,從1987年起開始對OPZ進行手性藥物的分離,90年代早期解決了旋光選擇性合成工藝,通過微生物學和酶的方法合成了單一異構體,并單獨為OPZ的(S)-異構體申請了專利,即通用名埃索美拉唑(esomeprazole),成為全球第一個異構體質子泵抑制劑(I-PPI),并以商品名Nexiumò(耐信)在1999年批準為新藥,由于其藥代動力學的特點,治療胃食管反流?。℅ERD)優于目前已有的4種PPI,該產品已于2001年批準在美國和歐洲主要國家上市。于2003年在我國內上市,并于2004年11月進入了全國醫保目錄,市場得到啟動。

【藥理機制】

??? 1、藥理毒理

??? 藥效學特性埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體,通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌,為壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。

??? 2、作用部位和機理? 埃索美拉唑呈弱堿性,在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集并轉化為活性形式,從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶(質子泵),對基礎胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產生抑制。

??? 3、對胃酸分泌的影響? 口服埃索美拉唑20mg和40mg后,在1小時內起效。重復給以20mg每天1次連續5天,在第5天服藥后6-7小時測量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。

??? 癥狀性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg,5天后24小時胃內pH>4的時間平均值分別為13小時和17小時。維持胃內pH>4的時間至少8小時、12小時和16小時的患者比例在埃索美拉唑20mg時分別為76%、54%和24%;在40mg時分別為97%、92%和56%。進食對埃索美拉唑降低胃內酸度的效應無顯著影響。

??? 抑制胃酸的治療效果反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40mg4周的愈合率約為78%,8周后為93%。埃索美拉唑20mg,1日2次與適當的抗菌藥物聯用治療1周后,幽門螺桿菌的根除率約為90%。1周根除治療后,對沒有并發癥的十二指腸潰瘍患者無需再單用抑酸劑作愈合潰瘍和消除癥狀的后續治療。

??? 與抑制胃酸相關的其他效應使用抗酸藥物治療期間,胃酸分泌減少會導致血清胃泌素增高。在長期使用抗酸藥物治療期間,有報道胃腺囊腫的發生率有一定程度的增多。這些改變是顯著地抑制泌酸后的生理性反應,其性質為良性,并視為可逆性的。

??? 4、毒理研究

??? 基于常規的多次用藥毒性、基因毒性和生殖毒性研究,臨床前的相關研究沒有顯示埃索美拉唑對人類有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究發現了胃的ECL細胞增生和類癌。在大鼠中對胃的這些效應是由于持續、顯著的高胃泌素血癥的結果。后者繼發于胃酸產生的減少,見于長期使用胃酸分泌抑制劑后的大鼠。

【藥代動力學】

??? 吸收與分布埃索美拉唑對酸不穩定,口服采用腸溶衣顆粒。體內轉化為R-異構體的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速,口服后約1-2小時血漿濃度達到高峰。單劑量40mg給藥后的絕對生物利用度為64%,而每日1次重復給藥后的絕對生物利用度為89%。

??? 代謝與排泄埃索美拉唑完全經細胞色素P450酶系統(CYP)代謝。埃索美拉唑的大部分代謝依靠多形性的CYP2C19,生成埃索美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩余部分依靠另一特殊異構體CYP3A4代謝生成埃索美拉唑砜,后者為血漿中的主要代謝物。

【臨床與市場】

??? 在人體實驗中,分別給志愿者服用15mg左旋體(埃索美拉唑)、奧美拉唑和右旋體,觀察7天。血漿濃度和時間曲線顯示,埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大于奧美拉唑,后者又大于右旋體,而AUC是療效的決定性因素。埃索美拉唑對酸分泌的抑制作用為90.7%,奧美拉唑為64.5%,而右旋體為25.3%。另外,PPI的主要代謝酶CYP2C19可分為快、慢代謝兩種??齑x者的藥物AUC往往偏低,而慢代謝者的藥物血漿濃度則較高。對于依賴CYP2C19代謝的藥物而言,在快、慢代謝者中代謝變異較大。但是研究表明,埃索美拉唑由于其代謝途徑的改善(通過CYP3A4代謝增加),個體變異很小,因此其療效具有很好的可預測性。

??? 生物利用度和轉運到壁細胞的研究顯示,與同等劑量奧美拉唑相比,埃索美拉唑經肝臟細胞色素P450酶系統代謝后所保留的有效成分更多,因此到達壁細胞的有效成分也更多。

??? 埃索美拉唑使胃內pH>4的時間更長。對胃內pH>4持續時間與反流性食管炎愈合率的研究結果表明,24小時內pH>4的時間持續越長,8周后愈合的患者數量越多??诜煌乃幬?天,胃內24小時內pH>4持續時間由長至短依次為:埃索美拉唑 40mg、奧美拉唑40mg、蘭索拉唑30mg、泮托拉唑40mg和雷貝拉唑20mg。說明埃索美拉唑40mg的抑酸作用比其他質子泵抑制劑更強。臨床試驗也充分證實了埃索美拉唑40mg出色的pH控制能力。

??? 埃索美拉唑是目前唯一的I-PPI。目前除阿斯利康公司研發的第1個PPI——奧美拉唑以外的其他消旋PPI中,泮托拉唑的兩種異構體非常相似,體內外研究顯示無差異;蘭索拉唑和雷貝拉唑異構體的研究正在進行中。埃索美拉唑是從成千上萬化合物中脫穎而出的、滿足了各方面需求的、唯一的單一異構體質子泵抑制劑。

??? 20世紀80年代是H2受體阻滯劑廣泛應用的10年,20世紀90年代是PPI廣泛應用的10年,新千年則將是全新的I-PPI——埃索美拉唑廣泛應用的時代。耐信是英文單詞New和millennium構成的,預示耐信是新千年全新的劃時代藥物。

【研發進度】我公司目前已完成該項目合成工藝的中試放大研究,尋求有實力的企業共同合作。

魯拉西酮

魯拉西酮及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:魯拉西酮?

英文名稱:Lurasidone

【注冊分類】化藥3+3類

【劑? 型】原料藥+片劑

【規? 格】片劑 40 mg;80 mg???

【上市情況】2010年10月28日美國FDA批準鹽酸魯拉西酮(lurasidone HCI)每日一次片劑用于精神分裂癥患者一線治療,其商品名為Latuda。魯拉西酮是日本Dainippon Sumitomo制藥公司開發一種非典型抗精神病藥物,屬化藥注冊分類3.1類,目前國內只有進口申請,尚無廠家申報。

【適應癥】是一種非典型抗精神病藥物,適用于精神分裂癥患者的治療。在四項6周成年精神分裂患者對照研究中確定療效。

【用法用量】推薦起始劑量為40 mg·d,有效劑量范圍為40~120 mg·d,最大推薦劑量為80 mg·d。魯拉西酮應與食物同時服用。

【知識產權情況】美國專利US5532372,2013年到期,但未見到在國內的專利申請。

【項目概述】?

???魯拉西酮的療效在四項為期6周的安慰劑對照試驗得到證實。在這些研究中,魯拉西酮在主要療效指標方面相對安慰劑顯示明顯大的改善,其中包括在研究終結時陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分和簡明精神病評定量表(從PANSS量表衍生)。共有5項試驗證實了魯拉西酮的耐受性和安全性。

??? 精神分裂癥有妄想、幻覺和思維混亂等等癥狀,患者精神狀態宛如與世隔絕,它對患者及其家庭往往產生災難性影響?;谂R床試驗結果,魯拉西酮為精神分裂癥治療增加了新的手段。

??? 魯拉西酮短期臨床研究中報告的與之相關的常見不良反應有嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森氏癥樣癥狀和情緒激動。

??? 精神分裂癥在給定年累及美國約約百分之一人口,年齡18歲和以上。最突出癥狀包括幻覺,妄念,思維和行為紊亂,和多疑。聽到其他人聽不到的聲音是最常見類型的幻覺。這些經驗可能使人們對這個疾病恐懼和孤獨。

??? FDA的藥物評價和研究中心中精神病產品室主任Thomas Laughren, M.D.醫學博士說“精神分裂癥可能是一種需要終身治療的毀滅性疾病,”“有些患者對某些類型藥物治療沒有反應,所以可得到多種治療選擇很重要?!?/p>

??? Latuda屬于非典型抗精神病藥物類。所有非典型抗精神病藥物含一個黑框警告警示開處方者伴隨說明書外使用這些藥物治療行為問題與癡呆相關的精神病的老年人增加死亡風險。這類中沒有藥物被批準治療癡呆相關的精神病患者。

??? 精神分裂癥成年的四項6周對照研究證實Latuda的有效性和安全性。在試驗中,用Latuda治療患者比服用一種無活性藥丸(安慰劑)患者有較少精神分裂癥的癥狀。

??? 在臨床試驗中報道的最常見不良反應是困倦,心情煩躁和移動的沖動(靜坐不能),惡心,運動異常例如震,緩慢運動,或肌肉僵硬(帕金森病),和焦慮。

【作用機理】

??? 魯拉西酮為非典型抗精神病藥物,其治療精神分裂癥的確切機制像其他非典型抗精神病藥一樣仍未十分清楚,可能與多巴胺D2 和5-羥色胺2A(5-HT2A)受體的拮抗作用有關。其用于精神分裂癥的治療,有研究報道魯拉西酮可以改善認知功能?! ?/p>

  不良反應:常見的不良反應有嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森病和焦慮。魯拉西酮無身體依賴性。魯拉西酮較少引起體重增加,不引起葡萄糖、脂質(類脂)、ECG和QT間期改變

【市場前景】

??? 全球精神分裂癥發病人數2 400萬, 患者在發作時往往喪失獨立生活的能力,且自殺率高,此外還伴有肥胖、高血壓、糖尿病、性傳播疾病和心血管疾病,因此該人群的死亡率比正常人群要高的多。盡管近年來在精神分裂癥治療方面取得了卓越成效,大量的新型治療方案相繼出現, 但仍有30 %的病患的癥狀無法緩解,康復者中有60 %在2年內會因某些原因導致復發。而且, 目前精神病的陽性癥狀(幻聽、紊亂或奇異的思想、妄想和非理性畏懼)能夠通過醫療手段控制, 而陰性癥狀(社交退縮、欲望動力缺失、寡言少語、感情淡漠和精力缺乏)卻難以通過藥物治療恢復。隨著現代社會壓力增大,精神分裂癥患者越來越多,市場也越來越大。

硼替佐米

硼替佐米及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:硼替佐米? 英文名稱:bortezomib

【劑? 型】原料藥+凍干粉末

【規? 格】凍干,3.5mg/瓶

【注冊分類】化藥3+6類

【國內上市情況】2005年2月西安楊森獲進口分包裝批準上市。

【適應癥】本品用于多發性骨髓瘤患者的治療,此患者在使用本品前至少接受過兩種治療,并在最近-次治療中病情還在進展。本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益,如對存活率的改善

【項目概述】

??? 硼替佐米(bortezomib)是一種二肽基硼酸化合物,新型高效專一的蛋白酶抑制劑,以前也被稱為 LDP-341和PS-341,最早由美國Millennium Pharmaceuticals公司研發,并于2003年5月19獲得 FDA的批準,以Velcade ?商品名上市銷售,為注射劑。用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤。并于 2004年5月在英國獲準上市,用于先前至少已經接受過兩種療法的治療并在最后一次治療后,疾病出現進展的多發性骨髓瘤。該藥為一種蛋白酶體抑制劑,能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性,對細胞內一連串的信號發送產生影響,最終導致癌細胞死亡。本品制劑已在國內上市,按國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》的規定,可直接進行報生產申報。

【立項背景】?

?? ?癌癥是嚴重危害人類健康的一大頑癥。世界上每年患癌癥的人有900萬,死于癌癥的患者有600萬,幾乎每秒鐘就有一名癌癥患者死亡。我國癌癥發病人數在120萬左右,每年死于癌癥的人數高達90萬人以上,待治療的有150萬人,并有逐年上升的趨勢,現已成為僅次于心血管病的第二大殺手。攻克癌癥難關已成為醫藥工作者和化學工作者的當務之急。目前高通量快速篩選、組合化學、基因工程、納米科學等新的技術手段的應用,加快了研究新藥的步伐。 CBS弗羅里達州奧蘭多2002年5月20日消息:本屆美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會上最受關注的是那些致力于開發全新的抗癌療法的公司。Millennium Pharmaceuticals無疑是本屆年會的明星。這家位于麻薩諸賽州Cambridge的生物技術公司正在開發第一個蛋白酶抑制劑MLN341。II期臨床試驗證明 MLN341能夠顯著降低諸如多樣性骨髓瘤患者血液中的癌物質。許多參與試驗的病人此前已經至少經過了5種療法,但均未有見效。MLN341在研究中已經充分顯示出了抑制癌癥發展的效果,并且避免了其它療法所帶來的副作用。MLN341最終將成為第二大血癌的多樣性骨髓瘤主要治療藥物,這種酶復合物抑制劑與其它化療藥物聯合用藥也有意料不到的療效。

【國內外研究現狀】

????我們現在研究的MLN341(bortezomib)是一種小分子的水溶性二舦基硼酸化合物,是能高效專一抑制蛋白酶體的細胞毒性類抗癌藥物。研究表明, MLN341(bortezomib)對多種人類腫瘤細胞[由美國國立癌癥研究所(NCI)從大量的人類腫瘤中提取以用于體外篩選的60種癌細胞株]都顯示出具有細胞毒性。在非臨床腫瘤模型體內實驗顯示,本品可導致腫瘤生長延緩,在極低濃度下即能滲透到腫瘤細胞中,同時能抑制細胞內的蛋白水解和細胞生長。MLN341對NCI提供的全部癌細胞株的平均半數生長抑制濃度值為7nmol/L。研究還表明其細胞毒性與P53抑癌基因的狀態無關。據報道,小劑量的 MLN341在48小時內就可殺滅99%的人類MCF-7乳腺癌細胞。用MLN341治療頭頸部腫瘤細胞6小時后,這些腫瘤細胞就開始凋謝。試驗表明,到目前為止還沒有發現明顯的交叉毒副反應,未見劑量限制的性的毒副作用。在一項202例患者參加的多中心開放性單組臨床研究中,患者至少已接受過2種以上療法,其中98例在最近的治療中表現出病情惡化?;颊咧敖邮艿闹委煷螖灯骄鶠?次。治療中根據毒性反應進行了劑量調整,有188例患者可評估有效性(表)。表本品單藥治療的有效率有效性分析(單藥治療)188例 N(%)(95% CL)總有效率( Blade , CR+PR ) 52(27.7%) (21,35) 完全有效率( CR ) 5(2.7%) (1,6) 部分有效率( PR ) 47(25%) (19,32) 臨床緩解率( SWOG ) 33 (17.6%) (12,24) Kaplan-Meier測得中位有效期 365天(224, NE)有效率由一獨立評議委員會根據Blade等發表的標準確定,使用SWOG標準的有效率數據也予列出。在此研究中,MLN341的有效率與患者之前所接受的治療次數和類型均無關。在骨髓漿細胞>50%或細胞遺傳異常的患者中有效率有降低的趨勢。故特別適用于至少接受過2種以上療法且在最近已經表現出病情惡化的多發性骨髓瘤患者的治療。

【市場前景】

??? 癌癥是人類健康的第二大殺手,世界上平均每秒鐘就有一人死于癌癥。待治療的癌癥患者更是成千上萬。MLN341是一活性類似于胰凝乳蛋白酶的26S蛋白酶體的可逆性抑制劑,抑制26S蛋白酶體將阻斷細胞內多重信號級聯,影響目標蛋白降解。這種阻斷將導致正常細胞死亡??偟膩碚f,早期的實驗結果證明MLN341與其他典型的化療藥物聯合應用是大有可為的,能夠取得良好的蛋白酶體抑制效果。到目前為止還沒有發現明顯的交叉毒副反應。對許多化療失敗的患者進行的聯合用藥治療的結果也已經顯示其有效性。研究顯示,MLN341可以阻止大多數患者的病情演變,并使疾病嚴重期時呈現的蛋白標記M蛋白的含量下降。在接受治療6周后,54名患者中有46名患者(占85%)的病情進入穩定期或M蛋白含量下降,而在治療中僅出現了一些可控的副作用,包括疲勞、腹瀉、血小板下降和周圍神經炎等。MLN341在與化療聯合治療晚期胰腺癌、肺癌和結腸癌方面也有良好的安全性和有效性?!癕LN341 在研究中已經充分顯示出了抑制癌癥發展的效果,并且避免了其它療法所帶來的副作用?!?主持 MLN341研究的來自Dana-Farber Cancer Institute 的Ken Anderson醫生說。生物技術分析家Mike King根據在ASCO和相關文獻上有關MLN341 的報導,認為該藥的試驗結果“預示著較好的治療效果。我們為此感到鼓舞并且相信MLN-341最終會成為抗癌藥的選擇之一?!?MLN341 (bortezomib)的研制成功必將為人類攻克癌癥提供一個嶄新的有力武器,解除癌癥對人類的長期困擾。

??? 本品種具有零售價高、臨床用量相對較大、國內尚未有企業申報等特點。開發該品種有著良好的利潤及市場空間。待報生產。

芬戈莫德

芬戈莫德及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:芬戈莫德? 英文名稱:fingolimod

【劑? 型】原料藥+膠囊

【規? 格】?膠囊劑,0.5mg/粒。

【注冊分類】化藥3+3類

【上市情況】芬戈莫德(fingolimod,FTY-720)最初由日本Mitsubishi制藥公司研制,后期全球經營權轉讓給瑞士Novartis制藥公司,并于2010年9月21日獲得美國FDA批準上市,成為首個可經口給藥的用于治療復發-緩解型多發性硬化癥(multiple?sclerosis,MS)的新型免疫抑制劑。目前國內尚無廠家申報。

【適應癥】復發-緩解型多發性硬化癥(MS)

【知識產權情況】專利:無化合物專利,有工藝專利。我公司開發該產品有效避開相關專利,無知識產權糾紛。

【項目概述】

??? 2010年9月22日Novartis宣布美國食品藥品監督管理局(FDA)批準口服多發性硬化癥(MS)治療Gilenya (芬戈莫德) 0.5 mg 每天,一線治療復發性多發性硬化癥- 疾病的最常見型。FDA批準使Gilenya成為在美國可得到的第一個適用于MS復發型的口服治療。???????????? ????????????????????????????

??? 諾華的治療多發性硬化癥新藥Fingolimod(FTY720)屬新型制劑,是首個防止淋巴細胞從淋巴結中離開的鞘氨醇1-磷酸鹽受體調節劑類藥。它可以保持淋巴結內特定的免疫細胞,防止它們作用于中樞神經系統并造成損害。諾華指出,Fingolimod對淋巴細胞的保持力是可逆的,從而使患者在治療停止后體內循環的淋巴細胞恢復到正常水平。?
??? 在為期12個月的雙盲、雙模擬研究中,將1292例最近有至少1次復發史的復發-緩解型多發性硬化患者隨機分為3組:第1組接受每日劑量為1.25 mg的口服fingolimod,第2組接受每日劑量為0.5 mg 的口服fingolimod,第3組接受每周劑量為30 μg的肌內注射干擾素β-1a(多發性硬化的一種公認療法)。試驗顯示,在多發性硬化患者中,就復發率和MRI轉歸而言,與肌內注射干擾素β-1a相比,口服fingolimod的療效優越。芬戈莫德作為免疫抑制劑治療其它多種疾病的臨床研究正在國外進行中。

【立項背景】??

??? 1、多發性硬化病是一種常見的以中樞神經系統炎性脫髓鞘為主要特征的自身免疫性疾病, 臨床表現包括視物模糊, 感覺、運動異常, 智能、情感等高級功能障礙, 在中青年人群中多發, 且有較高致殘率。據估計, 全球約有250萬MS患者,且頻發于中青年人群, 其中女性多于男性。在西方一些國家, 每10萬人中有100人~ 300人罹患該病, 我國的患病率也呈逐年升高趨勢。其中,多達80%到85%的患者所患的是復發緩解型MS(RRMS),其特點是不可預測的神經功能障礙急性發作,也稱為臨床發作或復發,隨后是不穩定的恢復期和臨床穩定期。多發性硬化癥減少復發緩解型多發性硬化(RRMS)復發幾率是治療RRMS的重要環節,這將大大降低由于反復多次發作所導致的病死率和病殘率。目前我國治療多發性硬化癥主要藥物是“干擾素β”。

??? 芬戈莫德最初由日本M itsubishi制藥公司研制, 后期全球經營權轉讓給瑞士Novartis制藥公司,率先于2010 年9月21日獲得美國FDA批準上市, 成為首個可經口服給藥的用于治療復發緩解型多發性硬化癥的新型免疫抑制劑,主要用于治療復發性多發性硬化癥、減少臨床加重的頻數和延緩身體殘疾的積蓄。

??? 2、作用機制,突出特點和同本適應癥其他藥物比較優勢

??? 目前的MS療法主要是針對MS 復發和發展的預防與治療以及癥狀的控制。β-干擾素、格拉默、鹽酸米托蒽醌、那他珠單抗等均是目前被證實有效并已應用于臨床的藥物,然而這些藥物多采用長時程的腸道外給藥模式,往往增加了患者的負擔,又減少了藥物應用的依從性。并且需頻繁注射給藥,不能長效抑制病情, 還會引發流感樣副作用及注射部位炎癥反應。

????芬戈莫德是首個可經口服給藥的用于治療復發緩解型多發性硬化癥的新型免疫抑制劑,主要有兩種作用機制,一是促使淋巴細胞回遷至淋巴結(遠離中樞神經系統),二是調節神經細胞的S1P受體。芬戈莫德為首個防止淋巴細胞從淋巴結中離開的鞘氨醇1-磷酸鹽受體調節劑類藥,降低多發性硬化癥患者疾病復發的頻率,延緩多發性硬化癥患者的病情惡化程度。它還可以保持淋巴結內特定的免疫細胞,防止它們作用于中樞神經系統并造成損害,并且對淋巴細胞的保持力是可逆的,從而使患者在治療停止后體內循環的淋巴細胞恢復到正常水平。?

【市場前景】

??? 全球目前80億美元的多發性硬化癥藥物市場隨著新藥的上市,還具有翻一番的增長空間,其中最具決定性的因素就是注射劑型向口服劑型的轉變。芬戈莫德的主要對手——默克公司克拉屈濱片(cladribine,Movectro)的申請在2011年4月遭到FDA拒絕,而在2月的時候,默克主動撤回了Movectro在歐洲的藥品上市許可申請。芬戈莫德是神經鞘氨醇1-磷酸受體調節劑的新類藥物的首個獲批產品,目前國內尚無注冊受理,將會擁有巨大的銷售市場。

普瑞巴林及膠囊

普瑞巴林及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:普瑞巴林?? 英文名稱:Pregabalin

【劑? 型】原料藥+膠囊

【規??格】25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg

【注冊分類】化藥3+6

【適應癥】a、廣泛性焦慮障礙 b、 糖尿病性外周神經病 c、皰疹后神經痛 d、纖維肌痛綜合征 e、癲癇的輔助治療

【用法用量】

??? 本品可與食物同時服用,也可單獨服用。
??? 本品推薦劑量為每次75或150mg,每日2次;或者每次50mg或100mg,每日3次。起始劑量可為每次75mg,每日2次;或者每次50mg,每日3次??稍?周內根據療效及耐受性增加至每次150mg,每日2次。由于本品主要經腎臟排泄清除,腎功能減退的患者應調整劑量。以上推薦劑量適用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。
??? 服用本品300mg/日,2-4周后疼痛未得到充分緩解的患者,如可耐受本品,可增至每次300mg,每日2次,或每次200mg,每日3次(600mg/日)。由于不良反應呈劑量依賴性,且不良反應可導致更高的停藥率,劑量超過300mg/日僅應用于耐受300mg/日劑量的持續性疼痛患。
如需停用普瑞巴林,建議至少用1周時間逐漸減停。

【原研情況】美國輝瑞研發于2004年由FDA批準,商品名:樂瑞卡

【獲批情況】目前國內無廠家獲批,有4家于2006開始申報,制劑有進口。

【專利及行?!繜o

【產品特點】

??? 1、藥理毒理

??? 普瑞巴林與中樞神經系統中α2-δ位點(電壓門控鈣通道的一個輔助性亞基)有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確,但是轉基因小鼠和結構相關化合物(例如加巴噴?。┑难芯拷Y果提示,在動物模型中的鎮痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α2-δ亞基的結合有關。體外研究顯示,普瑞巴林可能通過調節鈣通道功能而減少一些神經遞質的鈣依賴性釋放。
雖然普瑞巴林是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的結構衍生物,但它并不直接與GABAA,GABAB或苯二氮類受體結合,不增加體外培養神經元的GABAA反應,不改變大鼠腦中GABA濃度,對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發現,體外培養的神經元長時間暴露于普瑞巴林,GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道,對阿片類受體無活性,不改變環加氧酶活性,對多巴胺及5-羥色胺受體無活性,不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。

??? 2、藥代動力學

??? 在健康志愿者、接受抗癲癇藥物治療的癲癇患者及慢性疼痛患者中,普瑞巴林的穩態藥代動力學參數相似。
??? 吸收:空腹服用普瑞巴林,吸收迅速,在單劑或多劑給藥后1小時內達血漿峰濃度。據估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90%,而且與劑量無關。多劑給藥后,24-48小時內可達穩態。與食物一起服用時,普瑞巴林的吸收速率降低,Cmax降低25-30%,tmax延遲至約2.5小時。但是,普瑞巴林和食物同時服用并不會對普瑞巴林的吸收程度造成有臨床意義的影響。

?? 分布:臨床前研究顯示普瑞巴林可以通過小鼠、大鼠和猴的血腦屏障。普瑞巴林可以通過大鼠的胎盤,并可出現在哺乳大鼠的乳汁內。在人體,普瑞巴林口服給藥后的表觀分布容積大約是0.56L/kg。普瑞巴林不與血漿蛋白結合。
??? 代謝:普瑞巴林在人體內的代謝可以忽略不計。在給予放射標記的普瑞巴林后,約98%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代謝產物-N-甲基化衍生物,也在尿中被發現,占給藥劑量的0.9%。在臨床前研究中,未發現普瑞巴林由S-旋光對映體向R-旋光對映體轉化的消旋作用。
??? 排泄:普瑞巴林主要從體循環清除,并以原型藥物的形式經腎臟排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期為6.3小時。普瑞巴林血漿清除率和腎臟清除率均與肌酐清除率有直接比例關系。
??? 對于伴有腎功能減退或正在接受血液透析治療的患者,有必要調整劑量。
線性/非線性:在推薦的每日給藥劑量范圍內,普瑞巴林的藥代動力學呈線性。個體間普瑞巴林的藥代動力學變異性較?。?lt;20%)。多次給藥的藥代動力學可根據單次給藥的數據推測。因此,無須常規監測普瑞巴林的血漿濃度。

??? 3、產品優勢

??? 快速、持久、強效緩解帶狀皰疹后神經痛;顯著改善帶狀皰疹后神經痛患者睡眠障礙和疼痛總體印象;嚴重不良反應罕見,暫未發現藥物藥代動力學相互作用服藥方便,利于調整;吸收與劑量呈線性相關,且呈劑量依賴型

??? 4、作用特點

??? 普瑞巴林可抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基,減少鈣離子內流,隨之減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放,從而有效控制神經病理性疼痛,并具有抗焦慮、抗驚厥的作用。

??? ??? 2010年英國NICE指南推薦樂瑞卡為唯一同時具有中樞、外周神經病理性疼痛適應癥的藥物

??? ??? 2007年國際疼痛學會(IASP)專家共識推薦樂瑞卡為治療帶狀皰疹后神經痛一線用藥物

?? ???? 2006年歐洲神經病學學會聯盟(EFNS)指南推薦樂瑞卡為痛性多發性神經病、帶狀皰疹后神經痛、中樞性疼痛的一線用藥?

【項目研究情況】

??? 1、我公司已完成該項目研究工作,現可以對外進行技術轉讓、提供申報資料指導生產。

??? 2、原料+制劑生產工藝及全套申報資料。

阿哌沙班

阿哌沙班及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:阿哌沙班? 英文名稱:Apixaban

【制? 劑】原料藥+片劑

【注冊分類】化藥3+3類

【適應癥】預防血栓,但出血的不良反應低于老藥華法林,用于接受過臀部或膝部置換手術患者的血栓預防。?

【原研情況】輝瑞與百時美施貴寶聯合開發

【專? 利】化合物在中國的專利:CN1578660,公告日:2005-02-09,專利到期時間:2025-02-09

【國外市場情況】

??? 在向市場推出華法林替代藥物的問題上,輝瑞和百時美施貴寶慢于其他兩個競爭對手,全球領先的德國醫藥公司勃林格殷格翰集團推出了第一種華法林替代藥物達比加群。阿哌沙班是繼勃林格殷格翰的達比加群和拜耳的利伐沙班之后,是第三個上市的新一代口服抗凝劑。分析師預測到2015年阿哌沙班其高峰期的年銷售收入預計可達20億~30億美元。巴克萊投資公司(Barclays)認為阿哌沙班的每年收益會高達36億美元。分析師稱,輝瑞和百時美施貴寶合作開發的阿哌沙班將在預防中風的血管稀釋劑市場上占據領導地位,原因是其擁有“同類最佳”的臨床試驗結果,它降低大出血風險的效果十分顯著,安全性和有效性均超出同類藥物。市場研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析師指出,輝瑞和百時美施貴寶目前在血管稀釋劑市場上所占份額可能已經達到60%。根據Leerink Swann分析師的估測,替代華法林的新型藥物的年度銷售額將會達到70億美元到90億美元。Leerink Swann分析師發布的一份報告中指出,2011年8月28日公布的阿哌沙班臨床試驗結果可能意味著,這種藥物的最高銷售額可能額外增加11億美元。Leerink Swann分析師還預測稱,到2017年時,阿哌沙班的銷售額將會達到42億美元,并指出這種藥物在安全性上是“同類最佳”的產品,可降低患者的死亡風險。
【國外臨床情況】

??? 2010年3月,《柳葉刀》雜志發表的一項名為ADVANCE-2的研究,試驗從27個國家125家醫院入選3057例膝關節置換患者。結果顯示,阿哌沙班比依諾肝素更加有效地預防膝關節置換手術后患者發生靜脈血栓栓塞,口服簡便有利于提高患者依從性,而且不會增加出血的危險。
??? 2010年8月28日,在瑞典斯德哥爾摩舉行的歐洲心臟病學會(ESC)2010年會上,公布了阿哌沙班與阿司匹林預防腦卒中比較試驗(AVERROES)研究結果。試驗在36個國家的522所醫學中心共納入5600例伴有至少1項腦卒中危險因素、但又不宜使用華法林的房顫患者。由于中期分析結果顯示,阿哌沙班可使發生腦卒中或體循環栓塞事件的危險降低54%,且并不顯著增加大出血的風險,阿哌沙班的療效明顯優于阿司匹林,且安全性良好,因此試驗提前終止。專家在會上指出,房顫患者預防腦卒中應首選抗凝藥物而非抗血小板藥物。AVERROES試驗結果很可能會明顯影響今后的房顫患者抗栓治療策略,導致阿司匹林的使用急劇減少。這一結果已于2011年2月10日在線發表于《新英格蘭醫學雜志(New England Medical Journal)》。
??? 2010年11月,輝瑞制藥與百時美施貴寶宣布暫??鼓獎┌⑦呱嘲鄬加屑毙怨跔顒用}綜合征(ACS)的病人的Ⅲ期APPRAISE-2臨床試驗,因為有證據表明,該藥物對于近期突發心臟病或嚴重胸痛的病人有增加出血的風險,ACS高?;颊咴跇藴士寡“逯委煼桨钢性黾影⑦呱嘲啵?mg bid),并不能顯著減少再發的缺血事件發生,并且會使嚴重出血率增加2倍。在40個國家招募1.08萬試驗者進行該藥物測試的計劃被叫停,患者將不準再服用該藥。因在APPRAISE-2試驗中發現該藥有不可接受的出血風險,所以不再開發它用于急性冠狀動脈綜合征(ACS)。研究結果在線發表于2011年7月24日《新英格蘭雜志》網站上。

??? 2010年12月,施貴寶和輝瑞公布了雙方合作研發的抗凝劑阿哌沙班的ADVANCE-3實驗結果。研究人員主要觀察那些正接受全髖關節置換術的患者用藥治療之后在降低靜脈血栓栓塞方面的效果。結果發現,阿哌沙班受試組中有1.4%的人出現下肢深靜脈血栓,未出現具有致命性的肺部血栓和死亡病例,而依諾肝素鈉對照組有3.9%的人出現下肢深靜脈血栓。這些數據表明,與依諾肝素鈉對照組相比,阿哌沙班受試組能將靜脈血栓栓塞的風險降低64%。此外,對于那些正接受膝關節置換術的患者,在防止靜脈血栓栓塞方面的效果也明顯優于賽諾菲-安萬特的同類產品依諾肝素鈉。
??? 2011年8月28日,于巴黎召開的歐洲心臟病學會(ESC)2011年會上研究者表示,III期臨床試驗ARISTOTLE研究評價阿哌沙班與華法林在預防非瓣膜性房顫患者卒中的療效和安全性,試驗入選了來自于40個國家1000余家醫療中心的18201例房顫患者,結果顯示阿哌沙班在房顫卒中的一級預防和二級預防方面均不劣于華法林,且不增加出血風險。阿哌沙班這種日服二次的血管稀釋劑使卒中或體循環血栓栓塞下降21%,大出血的風險降低31%,全因死亡減少11%。阿哌沙班的試驗被認為是房顫治療中新型口服抗凝劑里最好的陽性結果,顯現出超越其它兩個主要競爭對手達比加群和利伐沙班的顯著優勢。阿哌沙班是這三種抗凝劑中第一個展現出在卒中、出血和死亡率等主要終點事件發生率的明確降低。

【國內臨床情況】國內SFDA于2008-06-24受理了新藥阿哌沙班片的臨床試驗申請,目前SFDA未公布批準信息。

??? 在2011年8月12日中國心臟大會(CHC)的“醫療結果評價研究論壇”上,密蘇里大學堪薩斯分校醫學院心內科副教授、AHA成員Paul Chan做了題為“房顫抗凝治療,如何為病人選擇合適的藥物?”的報告。綜合考慮風險與收益比,Paul Chan教授認為:對于能夠服用華法林的病人,抗凝藥物的療效強度(由強到弱)依次為:1、達比加群150mg/日兩次口服;2、華法林、達比加群110mg/日兩次口服及利伐沙班(三種藥物療效相當);3、阿司匹林+氯吡格雷;4、阿司匹林。安全性(由高到低)依次為:1、阿司匹林(因目前無阿司匹林與達比加群對比的研究,因此不能完全肯定阿司匹林的安全性優于達比加群);2、達比加群110mg/日兩次口服;3、華法林、達比加群150mg/日兩次口服、阿司匹林+氯吡格雷及利伐沙班的安全性相當。對于不能夠服用華法林的病人,抗凝藥物的療效強度(由強到弱)依次為:阿哌沙班,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林;安全性(由高到低)依次為:阿司匹林與阿哌沙班相當,阿司匹林+氯吡格雷。

阿齊沙坦

阿齊沙坦及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:阿齊沙坦? 英文名稱:Azilsartan

【劑? 型】原料藥+片劑

【規? 格】20mg、40mg

【注冊分類】化藥3+3類

【適應癥】抗高血壓

【原研情況】阿齊沙坦由日本武田制藥開發,2012年1月已經獲得在日本的上市批準。我國已有阿齊沙坦酯及阿齊沙坦醇銨的注冊受理,但尚未有阿齊沙坦(酸)的注冊申請。

【知識產權狀況】阿齊沙坦原始化合物及用途專利于2012年6月及2013年1月到期,開發無專利問題。

【作用機理】

??? 阿齊沙坦(azilsartan)是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥,由日本武田制藥開發,2012年1月阿齊沙坦已經獲得在日本的上市批準。阿齊沙坦屬血管緊縮素II受體抑制劑,通過阻斷血管緊縮素II受體的活動而達到降低血壓的效果。對于很多患者,已上市的多個ARBs中,僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不能很好的控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。而新一代選擇性AT1亞型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阿齊沙坦與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。

【產品優勢】
??? 阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險。臨床試驗證明,阿齊沙坦具有較好療效,且不良反應發生率較低,依從性較好的特點。
阿齊沙坦的前藥阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)已經在美國及歐洲等國家和地區上市銷售,通過動態血壓監測(ABPM)測定,阿齊沙坦酯與兩種常用ARB類處方藥奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)(40 mg/天)和纈沙坦(valsartan)(320mg/天)最高批準劑量相比,EDARBI(80 mg/天)在降低臨床收縮壓(SBP)和24小時平均SBP方面有顯著性統計學優勢。
【市場前景與預測】
??? 2011年國內“沙坦類”藥物市場已達到了45億元的市場規模,占抗高血壓市場33.17%。其中:22個城市樣本醫院沙坦類藥物銷售額已超過了10億元,同比上一年的增長幅度超過了17%。藥審中心受理的“沙坦類”類藥物已經高達1100多種,阿齊沙坦作為新的血管緊縮素II受體抑制劑,其療效已經引起了業界的廣泛關注,市場前景可期。

福沙匹坦二甲葡胺原料藥及粉針

福沙吡坦二甲葡胺及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】?通用名稱:福沙匹坦二甲葡胺??

英文名稱:Fosaprepitant dimeglumine
【劑?? 型】原料藥+凍干粉針
【注冊分類】原料藥3.1類,制劑3.1類。
【規?? 格】115mg、150mg/10ml
【適應癥】本品與其他止吐藥聯用適用于防治中等和大劑量催吐抗癌化療藥( 包括大劑量順鉑) 初始和反復用藥等引起的急性和遲后期惡心和嘔吐。
【用法用量】本品的推薦劑量為115 mg,給藥方法為靜脈注射(15分鐘)。
【上市情況】

??? 國外上市情況:本品由美國默克公司開發,于2008年2月在美國首次上市。

??? 專利保護:化合物專利2015年2月28日到期專利號:95192860.0,2003年4月23日專利權的終止(未繳年費專利權終止)

【藥理作用】

? 本品是阿瑞吡坦(aprepitant)的前體藥物,注射后在體內迅速轉化成阿瑞吡坦。本品與阿瑞吡坦屬人P物質/神經激肽1(NK-1)選擇性高親和性受體阻斷劑,主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號發揮作用。在動物模型上,阿瑞吡坦通過中樞神經作用抑制諸如順鉑等細胞毒化療藥物誘導的嘔吐。動物和人正電子發射斷層成像術(PET)研究表明,阿瑞吡坦可透過血腦屏障并占據了腦部NK-1受體作用。動物和臨床研究顯示,阿瑞吡坦增大5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松的止吐作用,抑制順鉑誘導的急性期和遲后期嘔吐。

? 健康志愿者單劑量靜脈注射(15分鐘)本品后,阿瑞吡坦的平均AUC0-∞為31.7 (±14.3)μg?h/mL,阿瑞吡坦平均Cmax為3.27 (±1.16)μg/mL?;颊哽o脈注射本品115 mg后24小時阿瑞吡坦平均血藥濃度和口服阿瑞吡坦125 mg相當。

【臨床療效】本品是阿瑞吡坦的前體藥物,臨床療效和安全性與后者相同。臨床研究顯示,本品115 mg注射與口服阿瑞吡坦125 mg呈生物等效性。

??? 《臨床腫瘤學雜志》(J Clin Oncol)近期在線發表的一項研究結果顯示,在昂丹司瓊和地塞米松基礎上,單次給予福沙吡坦預防總危險期(OP)和延遲期(DP)化療所致惡心/嘔吐(CINV)的效果不劣于標準阿瑞吡坦治療。研究納入了首次接受順鉑≥70 mg/m2治療的患者,隨機給予昂丹司瓊+地塞米松聯合標準阿瑞吡坦治療(阿瑞吡坦口服給藥,第一天125 mg,第二天80 mg,第三天80 mg)或聯合單劑量福沙吡坦治療(第一天靜脈給予福沙吡坦150 mg)。研究主要終點是OP完全緩解(CR:無嘔吐,無額外對癥用藥),次要終點是DP CR和OP無嘔吐。預計每個治療組有1113例可評估患者,期望的CR率為67.7%,非劣效性界值為-7%。

??? 結果顯示,共有2322例患者被隨機分組,其中2247例可評價療效。在預先設計的非劣效性界值范圍內,阿瑞吡坦和福沙吡坦的止吐效果相同。盡管與阿瑞吡坦相比,福沙吡坦治療時注射部分疼痛、紅疹、血栓性靜脈炎的發生率較高(0.3%對2.7%),但患者對兩種療法的耐受性均較好。

【市場分析】

??? 同類藥物分析

?? ?(一)多巴胺受體拮抗劑

? 多巴胺拮抗劑主要作用于CTZ。是較早應用于臨床的止吐藥物,其代表藥物是甲氧氯普胺。此藥既是多巴胺受體拮抗劑,又是5-HT4激動劑,且在劑量超過120mg/24hr時又變成了5-HT3拮抗劑。它經腸肌叢的膽堿能系統間接發揮作用??鼓憠A能藥物包括三環類抗抑郁藥可拮抗其動力效應。其半衰期為3~4hr,故持續給藥或給予持續的緩釋劑比間歇給藥要好。主要用于起源于胃壁的惡心嘔吐。與糖皮質激素聯用,可增加療效并減輕毒副作用。但長期反復或大劑量使用因阻斷多巴胺受體,使膽堿能受體相對亢進而發生神經中樞抑制或錐體外系反應,表現為肌震顫、發音困難、共濟失調等。因此,多巴胺受體拮抗劑的臨床應用受到限制。

??? (二)5-HT3受體拮抗劑

? 5-HT3受體主要存在于中樞神經系統和胃腸道中,5-HT3受體拮抗劑通過迷走神經和內臟神經作用于CNS和胃腸道。從而阻斷因化療和放療引起的小腸5-HT釋放而通過5-HT3受體引起迷走傳入神經興奮而導致的嘔吐反射。多用于治療化療所致的急性嘔吐,對放療、腸梗阻、腎衰及大腦受傷所致的惡心以及由多種原因引起的頑固性惡心也有效。其療效優于胃復安,且無胃復安所致的錐體外系癥狀,與地塞米松有協同作用。還能有效治療膽汁淤積和腎功衰引起的瘙癢。最常見的不良反應包括頭痛、便秘、腹瀉、輕度的轉氨酶升高等。過量可能出現幻視和血壓升高。目前已上市的5-HT3受體拮抗劑較具代表性的主要有第一代的昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊,第二代的帕洛諾司瓊。

??? (三)NK-1受體拮抗劑

? P物質和P物質免疫反應樣物質存在于嗜鉻細胞、迷走神經、孤束核、最后區等化療嘔吐產生的關鍵部位。P物質有致吐作用,而選擇性NK-1受體拮抗劑能夠阻斷P物質的結合位點,與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發性嘔吐的療效。隨著對遲發性化療所致惡心、嘔吐的重視,P物質及NK-1成了開發止吐藥物的新靶點。代表藥物有阿瑞吡坦,福沙吡坦,卡索匹坦。

?

??? (四)皮質激素

? 如地塞米松。其止吐療效肯定,但作用機理尚不明,有人認為它能使CTZ受體膜穩定化,有人認為它通過減少CTZ附近血腦屏障的通透率,增加谷氨酸鹽水平,減少腦干中腦啡肽或拮抗阿片受體起作用。主要用于化療時用作預防性止吐藥,且對胃復安無反應者有效,與組胺拮抗劑、胃復安和用有協同作用。副作用包括糖耐量降低、肌病、骨質疏松、多關節無菌性壞疽、感染及加速白內障形成。

??? 市場潛力、市場容量分析

??? 75%以上的化療藥物均會導致不同程度的惡心、嘔吐,自1987年高選擇性5-羥色胺3受體拮抗劑的問世揭開了止吐治療嶄新的一頁,一批衍生物相繼應用于臨床,化療所致的惡心嘔吐已得到較大程度的緩解,但由于臨床上對其重視程度不夠,往往存在治療不足或治療過度的情況。因懼怕藥物引起的惡心嘔吐目前仍為患者拒絕化療的重要因素之一。嚴重惡心嘔吐除了導致患者的依從性差外,水電解質失衡、營養缺乏,厭食等引起的機體機能的降低,將加重疾病進展。因此采用規范化處理化療引起的惡心嘔吐,十分必要。

??? 近年來國內止吐藥醫院用藥市場不斷增長, 2006年從IMS全國醫院用藥統計看已達到了8.4億元左右,2007年上半年為4.93億元,估計全年能達到10億元左右,其中以5 -HT受體拮抗劑為絕對主力,占99. 6%以上的份額。

??? 本產品現在已收錄在最新版的《ASCO更新的腫瘤化療止吐指南》中,并明確了臨床上推薦的用法。由于國內臨床跟隨國際治療標準,市場銷售也將緊隨市場發展趨勢,由于同類產品尚處于開發階段,市場上本品屬此類唯一產品,在未來本品將會有較大的市場容量前景。

鹽酸埃羅替尼

鹽酸埃羅替尼及制劑技術項目轉讓

【名? 稱】通用名稱:鹽酸埃羅替尼

化學名:N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺

【劑? 型】原料藥+片劑

【注冊分類】3+6類

【規? 格】25mg、150mg、100mg?

【適應癥】適用于治療非小細胞肺癌、胰腺癌和肝癌的創新藥物

【上市情況】羅氏制藥公司、奧西生物制藥公司及基因泰克制藥公司共同研發的新一代靶向性抗腫瘤新藥,埃羅替尼已于2005年9月19日通過美國食品藥品管理局(FDA)及歐盟審批,用于治療晚期或其它治療方案無效的非小細胞肺癌、胰腺癌和肝癌;2005年9月13日,FDA又批準其用于胰腺癌的治療,是目前世界上唯一被證明能夠顯著延長NSCLC患者生命的靶向抗癌藥物。

【市場前景與預測】
???2010年,WHO發布的數據顯示,中國已經成為世界第二大癌癥高發國,中國每年新增280萬名癌癥患者,約占全球癌癥病人總數的20%,尤其是肺癌和肝癌成為主要的健康殺手。由于埃羅替尼的抗藥性弱、抗癌活性高,抗瘤譜廣,對腎、耳和神經毒性較低,消化道反應也較小,而因病人耐受性較好。該藥為口服制劑,利于提高病人依從性,且比其他化療藥物具有更低的毒副作用。目前已經逐漸取代了市場上傳統的治療非小細胞肺癌、胰腺癌和肝癌的藥物,如鉑類抗癌藥為第一代順鉑、第二代卡鉑、抗生素類抗癌藥和多西他賽,由于埃羅替尼治療更為難得是埃羅替尼不僅可以單獨用來治療非小細胞肺癌、胰腺癌和肝癌,而且還可以與吉西他濱等抗腫瘤藥物進行聯合或序貫治療,市場需求量大,前景廣闊。


? 醫藥中間體

2-三氟甲基-10-噻噸酮

?

(s)-3-苯甲酰巰基-2-甲基丙酸

?

順式-4-苯硫基-脯氨酸

?

瑞格酸

?

N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶

?

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺

貝西沙星

貝西沙星及制劑技術項目轉讓簡介

【名? 稱】通用名稱:貝西沙星? 英文名稱:Besifloxacin

【劑? 型】原料藥+滴眼劑

【注冊分類】? 化藥3.1+3.1類

【擬用于臨床適應癥】? 用于治療細菌性結膜炎。

【專利情況】

??? 化合物專利:US5447926,專利到期日:2012年9月5日

??? 國外有制劑專利:世界專利(WO2008091752)和美國專利(US 2008176834)

??? 國內有制劑專利申請:申請號200910244381.7(德眾萬全醫藥)

【藥理類型及作用機制】

??? 鹽酸貝西沙星系具有N1-環丙基的8-氯氟喹諾酮藥物,通過抑制細菌DNA旋轉酶和拓撲異構酶Ⅳ發揮抗革蘭陽性菌和陰性菌作用。DNA旋轉酶是細菌DNA復制、轉錄和修補所需的關鍵酶;拓撲異構酶Ⅳ是細菌分裂時染色體DNA分隔(partitioning)所需的關鍵酶。該藥通過干擾細菌DNA的合成,從而達到殺菌目的。鹽酸貝西沙星在臨床試驗中顯示出非常好的殺菌效果,并且對引起細菌性結膜炎的眼部致病菌有廣譜抗菌活性。

【上市情況】

??? 貝西沙星是由美國博士倫公司開發的一種新的用于治療結膜炎的喹諾酮類抗菌劑,2009年5月28日獲得美國FDA批準在美國上市,商品名為Besivance,劑量規格為6mg/ml。目前國內尚無該藥品原料藥及相關劑型獲批上市。

【臨床療效】

??? 貝西沙星獲準上市是基于其局部抗菌的有效性、安全性、患者耐受性、藥物動力學和藥效學等一系列8項臨床研究的結果。在對近2400例細菌性結膜炎患者的3個中心隨機、雙盲臨床研究中評價了鹽酸貝西沙星的療效。結果顯示,鹽酸貝西沙星組的臨床療效和根除細菌的患者比例較安慰劑組大,使用鹽酸貝西沙星治療的細菌性結膜炎隨訪者80%以上細菌得到根除。鹽酸貝西沙星對于一歲及以上的兒童也有療效。作為新一代的喹諾酮類抗菌藥,貝西沙星的抗菌作用更強,抗菌譜更廣,鹽酸貝西沙星不良反應的發生率不到3%,主要是眼睛發紅、視力模糊、眼睛疼痛、刺癢及頭痛。

??? 一項198 例細菌性結膜炎患者(1~98歲)參加的隨機、雙盲、多中心臨床對照試驗患者隨機分組,tid,為期5 d,考察了貝西沙星的臨床有效性及細菌清除率。貝西沙星和對照藥95%置信區間比較,貝西沙星和對照藥的臨床有效率分別為45%(90/198)、33%(63/191),細菌清除率分別為91%(181/198)、60%(114/191),其95%置信區間分別為3%~22%、23%~40%。

【市場優勢】

??? 貝西沙星是一種治療細菌性結膜炎的廣譜抗菌劑。與其他喹諾酮類藥物相比,其對易引發結膜炎的G+菌和G-菌、厭氧菌具有等效或較強的抗菌作用,對于某些對喹諾酮類藥物產生耐藥性的菌種,同樣具有抗菌作用。同時,貝西沙星通過抑制眼部致炎因子的表達,進行免疫調節,從而更好地發揮其抗菌作用。貝西沙星滴眼后能迅速進入眼部各組織,且具有較長的藥效時間。因此,貝西沙星與現有上市的治療結膜炎喹諾酮類藥品相比,更有發展前景。

烏利司他

烏利司他及制劑技術項目轉讓簡介

?

【名? 稱】通用名稱:烏利司他??英文名稱:Ulipristal

【劑??型】原料藥+片劑

【注冊分類】3+3類。

【上市情況】烏利司他片于2010年8月獲得美國FDA批準上市,其商品名為Ella。目前國內尚無該藥品原料藥及相關劑型獲批上市。

【擬用于臨床適應癥】用于120小時(5天)內無保護性交或避孕失敗的緊急避孕。

【專利情況】原研廠家在中國申請了片劑以及適應癥和用法的專利,目前尚未授權,不存在知識產權障礙。

【藥理類型和作用機制】

??? 烏利司他屬于選擇性孕酮受體調節劑,對孕酮受體有拮抗和部分激動作用。它與人體內孕酮受體結合從而阻止孕酮與孕酮受體的結合。其藥效依賴于月經周期中給藥的時間。在卵泡增生中期給藥會抑制卵泡生成和降低雌二醇濃度。在促黃體激素高峰期給藥可使卵泡延遲破裂5~9 天。黃體早期給藥不能明顯延遲子宮內膜成熟,但能夠使子宮內膜厚度減少0.6±2.2mm(平均值±SD)。

【臨床療效】

??? 一項烏利司他用于≥18歲婦女緊急避孕藥的效力和安全性已經得到兩項Ⅱ(一項非對照項一項與左炔諾孕酮對照)實驗及兩項Ⅲ期(一項非對照項一項與左炔諾孕酮對照)實驗的嚴格評價。其中,Ⅲ期非對照實驗屬前瞻性、開放性、單組研究,共入選了1533例≥18歲的婦女,在無保護性交后48~120h內一次服用單劑烏利司他30mg,研究的主要終點是實際妊娠率和預計妊娠率之比既妊娠風險比。對修正后的意向人群(1241例,主要排除了>35歲婦女),數據分析結果顯示,實際妊娠率為2.10%,顯著低于5.53%的預計妊娠率。對意向治療人群(包括>35歲婦女,共1553例)數據分析結果顯示,實際妊娠率為2.17%,而預計妊娠率為5.64%,結果與修正后意向治療人群數據的分析結果一致。研究還發現,在無保護性交后48~120h內,烏利司他的緊急避孕效力不會隨用藥時間延遲而下降。

??? Ⅲ期對照實驗屬多中心、隨機、非劣性研究,共入選了1899例無保護性交后120例≥16歲婦女,她們分別一次服用單劑量烏利司他30mg或左炔諾孕酮1.5mg治療。結果證實,兩組間的實際妊娠率無顯著差異(烏利司他組為1.6%,左炔諾孕酮為2.6%,但P≥0.05)。不過,對Ⅱ期對照和Ⅲ期對照實驗的合并薈萃分析揭示,烏利司他在婦女無保護性交后24、72、120h內用藥的緊急避孕效力顯著優于左炔諾孕酮。

【市場優勢】

??? 緊急避孕藥亦稱事后避孕藥,是供育齡婦女無保護性交或避孕失敗后使用以預防意外妊娠的應急性避孕藥。目前,臨床應用最廣泛的緊急避孕藥為左炔諾孕酮,以間隔12h各服1片(0.75mg)或單次服用2片(1.5 mg)的方案用藥。不過,左炔諾孕酮僅被批準在無保護性交或避孕失敗后72h內用作緊急避孕藥。即使如此,左炔諾孕酮的緊急避孕效力也會隨用藥時間延遲而明顯下降,故被推薦最好在無保護性交或避孕失敗后12h內服藥。

?

??? 2009年5月,歐盟批準了一種新型緊急避孕藥烏利司他,該藥不僅可在無保護性交或避孕失敗后120h內服用,而且緊急避孕效力不會隨用藥時間延遲而下降,安全性和耐受性均很好,與目前最常用的緊急避孕藥左炔諾孕酮相比,烏利司他具有預防更多意外妊娠的潛在益處,臨床適用性更廣,具有更廣闊的的市場。

瑞他莫林

瑞他莫林及制劑技術項目轉讓簡介

【名????稱】通用名稱:瑞他莫林????英文名稱:retapamulin

【推薦開發劑型】原料藥+軟膏

【擬用于臨床適應癥】用于局部治療金黃色葡萄球菌或化膿鏈球菌感染的膿胞病。

【規????格】瑞他莫林軟膏:1%,5mg?

【用法用量】本品適用于9個月及以上患者,一日2次,連續用藥5日。

【注冊分類】化藥3+3類

【上市情況】

????? 2007年4月,葛蘭素史克公司的瑞他莫林軟膏(altabax)被美國藥品食品監督管理局(FDA)批準上市。Altabax主要用于金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌感染引起的膿包性皮炎的治療。瑞他莫林是FDA首批在近20年內批準上市的首批新型局部抗生素。目前國內尚無該藥品的原料藥及相關劑型獲批生產上市;葛蘭素史克(中國)投資有限公司已申請國家藥品食品監督管理局,但尚未獲得相關批件。

【藥理作用】

???????瑞他莫林作為截短側耳素類衍生物,對細菌核糖體50S有著高度親和力,可抑制轉肽酶活性,部分抑制起始密碼子tRNA與核糖體P位點的結合,產生一種不同于大環內酯類抗菌藥物等其他核糖體靶向抗菌藥物作用,選擇性的抑制細菌蛋白合成。

【藥代動力學】

???????一項對健康成人受試者進行的研究表明,1%的瑞他莫林軟膏分別用于完整皮膚(表面積800cm2)和刮擦過的皮膚(表面積200cm2)進行封閉吸收,1次/天?,共用7天。前者的第7天時血漿中的Cmax中值為3.5ng.ml-1·ml-1。后者的第一天血漿內Cmax中值為11.7ng·ml-1,第七天時血漿內Cmax中值為9.0ng·ml-1?。瑞他莫林在人體內的血漿蛋白結合率為94%,并且這種結合作用不依賴于濃度。其表觀分布體積尚未確定。用人肝臟細胞進行的體外研究表明瑞他莫林的主要代謝途徑是單氧化和雙氧化。用人肝臟微粒體進行的體外研究表明瑞他莫林被代謝為多種代謝產物,其中最主要的代謝途徑為單氧化和N去甲基化。在人肝臟微粒中的主要代謝酶為細胞色素P450?3A4(CYP3A4)。

【臨床研究】

???????根據FDA的資料,有關瑞他莫林軟膏與安慰劑軟膏對照治療膿皰?、笃谂R床研究的安全性和有效性的數據顯示,在對210例成人和兒童膿皰病患者進行的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中,139例局部使用瑞他莫林軟膏。經5日治療后,確定治療膿皰病的效果是不需要再進行抗菌治療,瑞他帕林軟膏組(85.6%)大于安慰劑組(52.1%)。微生物學有效率也是瑞他帕林軟膏組(91.2%)大于安慰劑組(50.9%)?;颊咄ǔltabax耐受性好。?

【市場前景】

????????膿皰病是一種高度接觸傳染性的淺表皮膚感染疾病,最常影響到2~5歲的兒童人群。其一般由金黃色釀膿葡萄球菌或釀膿鏈球菌引致,而其現有療法則主要有莫匹羅星(mupirocin)、夫西地酸(fusidic?acid,但美國未批準過)和桿菌肽(bacitracin)等局部用抗菌藥。不過,由于這些藥物耐藥性細菌病原體的出現及其傳播,臨床上迫切需要具有全新作用機制的抗菌藥物。瑞他莫林,其作用機理獨特,可通過作用于細菌體內核糖體的特定位置抑制細菌蛋白的合成。其和其他的常規局部用藥和口服抗菌藥相比,瑞他莫林更能穩定的發揮藥效,并且致病病原體對該藥產生的耐藥性的傾向更小,與其他類別的抗菌藥物間沒有相關靶向特異性即交叉耐藥性。因此,在未來的外用皮膚抗菌藥的市場中,瑞他莫林必將占有重要的地位!

【研究進展】本項目現已完成中試工藝的放大生產。

依折麥布

依折麥布及制劑技術項目轉讓簡介

【名????稱】通用名稱:依折麥布????英文名稱:Ezetimibe

【推薦開發劑型】原料藥+片劑

【規????格】依折麥布片:10mg?

【用法用量】本品推薦劑量為每天一次,每次10mg,可單獨服用或與他汀類聯合應用。本品可在一天之內任何時間服用,可空腹或與食物同時服用。

【注冊分類】化藥3+6類

【擬用于臨床適應癥】

????1、原發性高膽固醇血癥。本品作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨或與HMG-Co還原酶抑制劑(他汀類)聯合應用于治療原發性(雜合子家族性或非家族性)高膽固醇血癥,可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(Apo?B)。

????2、純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)。本品與他汀類聯合應用,可作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法),或在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

????3、純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)。本品作為飲食控制以外的輔助治療,用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【立題背景】

????心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一,血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素,調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率,對心心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。判斷血脂異常癥,臨床上常檢測血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,通常分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和混合型血脂異常癥3種。其治療方法是降低血TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,提高血HDL-C水平。
??? 隨著社會人口老齡化的到來,老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢,嚴重威脅著人們的生命安全。因此,尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物,一直是醫藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。
????根據近年衛生部在全國范圍內進行的中國居民營養與健康狀況調查顯示,18?歲以上居民總患病率為18.6%,全國患者總人數達1.6?億。按照每人每日平均服用藥物費用計算,降血脂藥物的市場空間相當巨大。

【上市情況】

????由MSP?SINGAPORE?COMPANY?LLC(新加坡先靈葆雅公司)研制,2002年10月25日美國FDA批準上市,商品名ZETIA,在中國上市的藥品名稱益適純(EZETROL)。另有GLENMARK?GENERICS也向FDA提出申請,商品名:EZETIMIBE。先靈葆雅上市的還有依折麥布與辛伐他丁的復方制劑VYTORIN(葆至能)。目前國內在審情況:原料藥有7家廠家參與申請,其中1家進口,6家為國產;制劑7家廠家提交申請,1家進口,6家為國產。

【藥理作用】

????本品是一種口服、強效的降脂藥物,其作用機制與其它降脂藥物不同,本品附著于小腸絨毛刷狀緣,抑制膽固醇的吸收,從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運,使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌(如膽酸螯合劑),也不抑制膽固醇在肝臟中的合成(如他汀類)。

  與安慰劑比較,本品抑制小腸對膽固醇吸收的54%。他汀類減少肝臟合成膽固醇。兩種藥物合用可以進一步降低膽固醇水平,優于兩種藥物的單獨應用。

  本品選擇性抑制膽固醇吸收的同時并不影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA還原酶抑制劑聯合使用與任何一種藥物單獨治療相比能有效改善血清中TC,LDL-C,ApoB,TG及HDL-C水平。依折麥布單獨使用或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯合使用對心血管疾病發病率與死亡率的效果還未建立。

【藥代動力學】

?????吸收?口服后,依折麥布被迅速吸收,并廣泛結合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸(依折麥布-葡萄糖苷酸)。依折麥布-葡萄糖苷酸結合物在服藥后1~2小時內達到平均血漿峰濃度(Cmax),而依折麥布則在4~12小時出現平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質中,故無法測得其絕對生物利用度。

????10mg依折麥布片同食物(高脂或無脂飲食)一起服用并不影響其口服生物利用度。本品可以與食物一起或分開服用。

????分布?依折麥布及依折麥布-葡萄糖苷酸結合物與血漿蛋白結合率分別為99.7%及88~92%。

  代謝?依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合(II相反應),并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過的種屬中,有極小量依折麥布進行氧化代謝(I相反應)。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物,分別占血漿中總藥物濃度的10~20%和80~90%。血漿中依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的清除較為緩慢,提示有明顯腸肝循環。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的半衰期約為22小時。

  清除?受試者口服14C?依折麥布(20μmg)后,總依折麥布約占血漿總放射性的93%。在10天的收集期內,從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78%和11%。48小時后,血漿中檢測不到放射性。

  肝功能不全?輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后,總依折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。在對中度肝功能不全(Child-Pugh評分7~9)的患者進行的為期14天的多次給藥研究中,患者每天服用本品10mg,在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無需調整用藥劑量。鑒于依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全(Child-Pugh評分>9)患者的影響尚未明確,因此不推薦依折麥布用于這些患者。(見禁忌癥及注意事項,肝功能不全)

  腎功能不全?嚴重腎功能不全(n=8;平均CrCl≤30μmL/min/1.73m2)患者單劑量應用10mg依折麥布后,其總依折麥布曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。此結果并無臨床顯著性意義。故在腎功能損害患者中無須調整劑量。

  但該研究中的一名患者(接受腎移植并接受多種藥物,包括環孢菌素)的總依折麥布暴露量較正常人群高出12倍。

  性別?女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。故不需要根據性別調整劑量。

  種族?根據藥代動力學薈萃分析,在黑種人及白種人中間,藥代動力學無差別。

【臨床研究】

????一、原發性高膽固醇血癥

  1、單獨用藥

  在兩項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12周的研究中,1719名原發性高膽固醇血癥患者接受了每天10mg的本品治療。結果表明,實驗組較對照組的TC,LDL-C,Apo?B,TG有明顯的降低,并增加HDL-C(見表1)。在不同年齡、性別、種族和基礎LDL-C水平的患者中,LDL-C降低具有一致性。本品對脂溶維生素A、D、E的血漿濃度無影響;對凝血酶原時間無影響;不影響腎上腺皮質類固醇的生成。

  2、本品與他汀類聯合用藥

  2.1治療初期本品即與他汀類聯合應用

  在4項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期12周的研究中,1187名原發性高膽固醇血癥患者接受了每天單獨應用本品10mg治療或聯合應用阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀的治療。聯合用藥的患者LDL-C降低程度與他汀類藥物的種類和劑量無關。用本品與最小劑量他汀類藥物聯合應用降低LDL-C的作用優于大劑量單獨應用他汀類藥物。

 ??2.2在應用他汀類藥物治療過程中加入本品

  在一項多中心、雙盲、安慰劑對照為期8周的臨床研究中,共有769名原發性高膽固醇血癥患者參加。這些患者正在單獨使用他汀類藥物治療,但尚未達到NCEP指定的LDL-C水平(100至160mg/dl,根據基線水平),在其進行的他汀類藥物治療中隨機加服本品或安慰劑。

  在基線應用他汀類藥物未達到LDL-C控制標準的患者中(約82%),在研究終點LDL-C達到控制標準的患者在本品組及安慰劑組分別為72%和19%。

  此研究表明,在應用他汀類藥物治療過程中加入本品的方案可明顯降低TC,LDL-C,Apo?B,TG血漿濃度,而提高HDL-C血漿濃度(見表4)。本品與各類他汀類藥物聯合應用后降低LDL-C的效果相近。

  在一項多中心、雙盲、安慰劑對照、為期14周的研究中,621位正在服用阿托伐他汀且LDL-C大于130mg/dl的原發性高膽固醇血癥患者被隨機分為兩組,一組接受每天阿托伐他汀20mg治療,另一組接受每天阿托伐他汀10mg+本品10mg的治療。在未達控制指標的患者中(控制指標設定為LDL-C小于100mg/dl),單獨應用阿托伐他汀的患者可將用藥劑量提高至80mg,在聯合應用阿托伐他汀和本品的患者,阿托伐他汀用量可提高到40mg。在這組患者中,平均基準LDL-C為187mg/dl,且其中60%患者為雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)。研究結束時,單獨用藥組有7%患者達到控制目標,聯合用藥組有22%達到控制目標,差異非常顯著。在第4周,兩組LDL-C降低的程度已具有明顯的差異(聯合用藥組降低率為24%,單獨用藥組降低率為9%)。在這些患者中,雜合子家族性高膽固醇血癥的亞組患者在接受兩種不同治療方案后,控制LDL-C的效果同樣符合上述研究結果。

  在一項設計方案類似的研究中,100位患者接受辛伐他汀20mg治療后未達到LDL-C的控制目標,將其分成兩組,其中一組接受辛伐他汀+本品10mg的治療,另一組只接受了辛伐他汀治療。其結果與上述阿托伐他汀研究相似。例如,在達到LDL-C控制目標上有顯著差異(單獨應用辛伐他汀的患者達標率為3%,聯合用藥的患者達標率為27%)。單獨用藥的患者LDL-C的降低率平均為11%,聯合用藥的患者LDL-C的降低率平均為24%。

????二、純合子家族性高膽固醇血癥

  在一項用于評估本品對純合子家族性高膽固醇血癥的治療效果的雙盲、隨機、為期12周的研究,50位分別通過臨床或基因型診斷為純合子家族性高膽固醇血癥的患者入選,這組患者的LDL-C并非全都異常,且均已接受了阿托伐他?。?0mg)或辛伐他?。?0mg)治療。這些患者被分為三組,一組接受阿托伐他?。?0mg)或辛伐他汀(80mg),一組接受本品10mg+阿托伐他?。?0mg)或辛伐他汀(40mg),還有一組接受本品10mg+阿托伐他?。?0mg)或辛伐他汀(80mg)。結果見表5。研究結果表明,本品與阿托伐他?。?0或80mg)或辛伐他?。?0或80mg)聯合應用,其降低LDL-C的效果明顯優于辛伐他汀或阿托伐他汀單獨治療(劑量40mg-80mg)。

????三、純合子谷甾醇血癥(植物甾醇血癥)

  一項研究評價了本品治療純合子谷甾醇血癥的療效。在此多中心、雙盲、安慰劑對照、為期8周的研究中,37位患純合子谷甾醇血癥的患者被隨機分到試驗組(服用本品10mg,n=30)和對照組(服用安慰劑,n=7)。本品可明顯降低谷甾醇(降低21%)和菜油固醇(24%)在血中的含量。然而,接受安慰劑的患者,血中谷甾醇及菜油固醇含量分別升高了4%和3%。在研究中,本品逐漸降低谷甾醇及植物固醇含量。

  接受本品同時接受膽汁酸螯合劑的患者(n=8)與只接受本品的患者(n=21),谷甾醇及菜油固醇降低程度無差別。

【市場前景】

????從主要品種的市場份額上分析,2007?年排名前五位的品種的份額總為81.94%,2009年排名前五位品種的市場份額為82.05%,其中排名前四位產品均屬他汀類藥物(分別是:阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他?。?,并占據77%的份額,其市場集中率較去年同期要高,可見在我國血脂治療藥物中,“他汀”占領絕一大壁江山。從醫院降血脂藥物市場增長率來看,總體依然有20%以上的增長。其中阿托伐他汀延續高速增長(2009年增長率為43.97%),同時羅素他汀、依折麥布、吉非羅齊、多廿烷醇幾個新藥物,勢必加大該類藥物的市場競爭力。

????依折麥布作用機制獨特,是第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑。本品不增加膽汁分泌(如膽酸螯合劑),也不抑制膽固醇在肝臟中的合成(如他汀類)。持續時間長,本品經肝腸循環,延長藥物在體內作用時間,服藥后1~2小時內達到平均血漿峰濃度(Cmax)。在降血脂領域有很好的預期前景。

達比加群酯

達比加群酯 ? ?項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:達比加群酯甲磺酸鹽

上市商品名稱:Pradaxa

CAS號 :872728-81-9(游離堿CAS:211915-06-9)

英文名稱:Dabigatran etexilate mesylate

漢語拼音:Dabijiaqunzhi Jiahuangsuanyan

化學結構式:

?

分 子 式:C34H41N7O5·CH4O3S

分 子 量:723.86

理化性質:本品為類白色至淡黃色粉末。

2、劑型、規格

制劑為達比加群酯膠囊,歐盟上市規格為75mg、110mg和150mg;美國上市規格為75mg和150mg

3、適用癥

(1)用于降低非膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險;

(2)用于已服用胃腸抗凝藥5-10天的患者中深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的治療

(3)降低先前治療的DVT和PE患者的復發率。

4、用法用量

4.1非膜性房顫患者用藥

(1)對CrCl>30 mL/min患者:150mg口服,每天2次

(2)對CrCl 15-30 mL/min患者:75mg口服,每天2次

4.2治療及降低DVT和PE復發率的用藥

(1)對服用胃腸抗凝藥5-10天CrCl>30 mL/min的患者:150mg口服,每天2次

(2)指導患者不要咀嚼,弄碎,或打開膠囊

(3)轉換至或從其它口服或非腸道抗凝劑的建議仔細檢查

(4)當可能時在損傷性或手術操作前暫時停止PRADAXA,然后立即在開始

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥屬化學藥品注冊分類3類,制劑屬化學藥品注冊分類6類。

6、國內外上市情況

國外上市情況:達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的新型抗凝血藥物。該藥于2008年4月首先在德國和英國上市,商品名為Pradaxa。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥,是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。2008年,歐洲和加拿大已批準達比加群酯用于防治急性靜脈血栓(VTE)。?2010年10月19日,美國食品與藥品管理局FDA正式批準達比加群酯上市銷售,適應癥為降低非瓣膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險。2013年8月29日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)8月28日宣布,FDA已接受審查Pradaxa(dabigatran,達比加群酯)用于深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者治療的補充新藥申請(sNDA)。

國內上市情況:原研勃林格殷格翰公司申請進口已于2013年2月獲準上市。

二、專利情況

1、國外專利

專利名稱

專利號

申請時間

專利權人

專利類型

取代雙環雜環,其制備法及作為藥物的用途

ZL98802623.

1998.2.16

貝林格爾英格海姆法瑪公司

化合物及用途專利

?

2、國內專利

專利名稱

專利公開號

申請時間

專利權人

專利類型

一種制備達比加群酯的中間體及其制備方法和應用

CN102850327B

2012.6.19

上?,F代制藥股份有限公司;上?,F代制藥海門有限公司;

合成專利

達比加群酯中間體及其制備方法、以及制備達比加群酯的方法

CN102633713A

2012.3.22

南京工業大學;南京康瑞醫藥化工有限公司;

合成專利

?

三、立題依據

1、立題背景

深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)統稱為靜脈血栓栓塞(VTE),是繼冠狀動脈疾病、中風之后的第3種最常見心血管疾病。在美國,每年約有90萬例VTE事件,其中約1/3患者死于PE。此外,大約有1/3的VTE患者會在10年內復發。靜脈血栓栓塞癥(VTE)為癌癥患者的主要并發癥,在我國的發生率為4%~20%。癌癥患者DVT的風險增加數倍,住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發生DVT的風險更大。全球每年死于心腦血管疾病的人數達1200萬人,接近世界總死亡人數的1/4。中國每年死于心腦血管疾病的人數達到260萬人以上,存活的患者75%致殘,其中40%以上重殘。血栓的形成難以監測,復發率很高,致殘率很高,腦血栓5年內平均復發率在40%?以上,對血栓性疾病來說,預防治療也非常重要。目前,急性VTE患者的標準護理是抗凝治療。

臨床上常用的抗凝藥物主要分為以下幾類:

(1)阻止纖維蛋白形成的藥物:肝素、華法令、香豆乙酯、蚯激酶等;

(2)促進纖維蛋白溶解的藥物:尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等;

(3)抗血小板藥物:阿司匹林、前列環素、雙嘧達莫、氯吡格雷、阿那格雷登

臨床常用的包括非腸道用藥抗凝血劑(如肝素)、香豆素抗凝血劑類(如華法林)、抗血小板凝集藥物(如阿司匹林)等。普通肝素類在30年代開始用于臨床,雖然其起效迅速,但是因注射或輸注個體差異大,治療窗窄,有發生肝素誘導血小板減少的風險,因此需要血小板檢測;40年代應用于臨床的華法林雖然有效且口服方便無肝素誘導血小板減少的風險,但是仍然有起效緩慢、治療窗窄、在降低卒中風險的同時可能導致出血風險,需頻繁監測凝血功能并調整藥物劑量,可能與多種食物、藥物相互作用等缺點,這都在一定程度上限制了心房顫動患者抗凝治療的依從性;80年代低分子肝素進入臨床,它具有有效而安全、快速起效及可預期,治療窗寬廣等優點,但是因是注射劑,不可避免的具有肝素誘導血小板減少的風險;因此臨床上急需口服穩定且安全的抗凝藥。2008年上市的達比加群為直接凝血酶抑制劑,其前體藥物為達比加群酯在體內可完全轉化為活性成分達比加群,它具有與食物之間無相互作用、預防VTE臨床療效及安全性與依諾肝素相似的特點。

2、藥理毒理

達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑,是達比加群的前體藥物,屬非肽類的凝血酶抑制劑??诜浳改c吸收后,在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離,發揮可逆的抗凝作用。 口服本品后,達比加群的絕對生物利用度為3%~7%,?血藥濃度最快在口服1 h達峰,半衰期14‐17 h,多次給藥3d后血藥濃度達穩態??诜ツz囊殼的本品比完整的膠囊劑型的生物利用度高,因此,膠囊不得咀嚼、掰開或壓碎后服用。

3、臨床應用及其優點

2010年美國心臟病學年會(ACC)公布的一項RE-LY研究的亞組分析結果表明,無論患者處于何種卒中風險,與目前的標準治療華法林相比,達比加群酯均能進一步降低房顫患者的卒中風險。

在預防全髖/膝關節置換術后深靜脈血栓方面,達比加群酯至少與依諾肝素療效相似,但不優于較高劑量的依諾肝素,較大劑量的達比加群酯與依諾肝素療效同等,安全性類似。

與華法林相比,達比加群酯150mg,2次/d能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發生率,大出血事件的發生率則與華法林相當,達比加群酯110mg在降低腦卒中和全身血栓栓塞的發生率方面與華法林相當,且比華法林更能顯著降低大出血事件的發生率。性冠狀動脈綜合征患者在常規應用阿司匹林和氯吡格雷的基礎上合用達比加群酯,其出血發生率較低且可能具有劑量依賴性,耐受性良好。

達比加群酯具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥動學特性,臨床應用前景樂觀,對預防深靜脈血栓和肺動脈栓塞有較好的作用。其成功上市是抗凝血藥物研究領域的一項重大突破。

四、市場前景

1、風險性評估

達比加群酯具有如下劣勢:

?= 1 \* GB3?①與華法林相比,日治療價格高;

②不便利性:每日服藥2次,且將達比加群酯從特制的含干燥劑的包裝中取

出藥效僅保持數天;

③無解毒劑:無相應的解毒劑可以逆轉其抗凝作用;

④副作用:與華法林相比,更易發生胃腸道出血;同時也有報道會出現過敏

副作用;

上市不良反應及其風險:

①上市應用后日益增加的出血副作用的報道,甚至出現了死亡病例,從2008年3月到2011年10月31日,全球共報道了260起致命的出血事件。

②市場風險:來自于抗凝系統多個藥物的市場沖擊:比伐盧定、重組水蛭素和肝素類藥物以及華法林的沖突;來自于磺達肝癸鈉和利伐沙班的市場沖擊;

2、治療優勢及前景

根據拜耳公司和巴萊克資本公司的預測,到2016年,全球抗凝藥物市場銷售額將達到150億美元,其中,新的口服Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑將占據55%的市場份額,依諾肝素鈉和其他注射用抗凝劑將占45%。到2021年,口服抗凝藥物的全球市場銷售額將達到120億美元,屆時,華法林的全球銷售額將降低為零。此外,巴克萊資本公司預測,到2021年,全球抗凝藥物市場容量將達200億美元,口服與注射用抗凝藥物市場份額分別為75%和25%;2016~2021年,全球抗凝藥物市場增長率將高達33%。

達比加群是50年以來被FDA首個批準的新型口服抗凝藥,達比加群酯的療效和安全性,已得到近50年來全球各大型心房顫動預后臨床試驗研究支持,這也是達比加群酯獲得多國新藥注冊的重要依據。達比加群酯治療過程中無需常規血液學監測及劑量調整,不受食物影響,對于合并使用多種藥物的心房顫動患者來說,顯然是更為理想的口服抗凝藥物??寡ㄋ幏譃榭鼓?,抗血小板藥和溶血栓藥物三大類,其中抗血小板藥物占了62.49%%的市場份額,是抗血栓藥物領域的主導品種,抗凝血藥物占29.05%,溶血栓藥物僅占8.00%。血栓性疾病用藥市場占有率最高的是華法林,但由于價格低廉,市場份額一直不高,達比加群酯是繼華法林后第二個口服抗凝藥,且克服了華法林生物利用度低,用藥需監測等缺點,有望取代華法林成為市場占有率最高的一個產品。

迄今為止,達比加群酯已在全球81個國家獲批,已成為具有豐富的臨床應用經驗的新型口服抗凝藥物,目前達比加群酯在全球已累積超過一百三十萬患者的使用經驗,據勃林格殷格翰數據,Pradaxa在2012年全年的全球銷售達到了11億歐元。由于達比加群酯國內剛上市,在國外市場上,在美國和拉丁美洲,增長率為47.9%和92.6%,在歐洲市場上,增長率已經達到了200%,全球的總體增長率為81%,僅僅用了3年時間,銷售收入已經達到了近15億美元,一方面說明了市場對于達比加群酯的認可,另一方面達比加群酯替代華法林的進度也是相當快的。根據Evaluatepharm公司提供的數據,2011年,全球抗凝藥物排名前5位的產品中,小分子肝素類產品依諾肝素49%整個抗凝藥物市場份額的49%,排名前兩位;達比加群酯占據了l1%的市場份額,排名第三;比伐盧定和磺達肝癸鈉分別占據6%和5%,排名第四和第五。市場估計達比加群酯有成為重磅炸彈的潛力,預計最高銷售收入將達到90億美元左右。達比加群酯的市場前景廣闊,值得深入研究開發。

五、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+6申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、專利分析:國外專利將于2018年2月到期,研制申報屆時可不涉及專利侵權等問題。

4、綜合分析:

(1)從臨床優勢來說,為首個上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物,服藥便利,無需注射,療效確切,劑量確定,患者無需接受凝血監測以及與食物等無相互作用等優點;

(2)從風險性來說,該藥易發生胃腸道出血的不良反應且在市場競爭中對手繁多;

(3)從市場前景來說,達比加群市場接受率高,占領市場迅速,后勁十足,將成為抗凝劑市場的潛力重磅炸彈;

(4)市場定位高,附加值高。

替卡格雷

替卡格雷及制劑技術轉讓項目簡介

【名????稱】通用名稱:替卡格雷???英文名稱:Ticagrelor

【推薦開發劑型】原料藥+片劑

【擬用于臨床適應癥】用于減少急性冠脈綜合征(ACS)患者的心血管死亡和心臟病發作。

【規????格】替卡格雷片:90mg?

【注冊分類】化藥3+3類

【上市情況】

????阿斯利康公司從1999年開始研制替卡格雷,歐洲心臟病協會(ESC)2009年會首次公布替卡格雷的Ⅲ期試驗結果,詳細敘述比較了其對急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的療效。2009年11月,阿斯利康分別向歐盟和美國FDA提交了替卡格雷的新藥上市申請。2010年12月替卡格雷獲得歐盟批準,用于成年急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者動脈粥樣硬化血栓形成事件預防。2011年1月替卡格雷正式在歐盟所有成員國銷售,商品名為Brilique,其規格是90mg/片,60片裝。2011年7月20日,阿斯利康宣布FDA已批準替卡格雷用于減少急性冠脈綜合征(ACS)患者的心血管死亡和心臟病發作。

【知識產權狀況】替卡格雷有化合物專利,2019年12月2日到期;晶型專利,2021年5月31日到期。

【藥理作用】

????替卡格雷是化學結構為環戊三唑磷嘧啶的第一個口服、作用可逆的ADP?受體拮抗劑,可直接作用于P2Y12受體,無需代謝激活。研究顯示,替卡格雷與氯吡格雷相比,能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件,而嚴重出血并發癥沒有增加。研究還表明,替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉影響,血小板在一周內都維持原狀,但停止替卡格雷治療后,該作用被很快減弱或逆轉,兩天內血小板會上升。這種差異對手術中病人過量出血是非常重要的??焖倌孓D后更適合冠狀動脈搭橋手術用藥,或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術患者。這對依從性不佳的患者是一種挑戰,漏用藥將可能導致心?;蛑酗L。

【產品特點】

????在急性冠脈綜合征(ACS)持續增長的今天,抗血小板治療仍是當前ACS的重要治療措施之一。替卡格雷是化學結構為環戊三唑磷嘧啶的第一個口服、作用可逆的ADP受體拮抗劑,可直接作用于P2Y12受體,無需代謝激活。研究顯示,替卡格雷與氯吡格雷相比,能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點事件,而嚴重出血并發癥沒有增加。

????替卡格雷為非前體藥,無須經肝臟代謝激活即可直接起效,與P2Y12?ADP受體可逆性結合。PLATO研究結果顯示,替卡格雷治療12個月在不增加主要出血的情況下,較氯吡格雷進一步顯著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%,同時顯著降低心血管死亡達21%。

????替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同,氯吡格雷對血小板造成不可逆轉影響,血小板在一周內都維持原狀,但停止替卡格雷治療后,該作用被很快減弱或逆轉,兩天內血小板會上升。這種差異對手術中病人過量出血是非常重要的??焖倌孓D后更適合冠狀動脈搭橋手術用藥,或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術患者。

【市場前景】

????統計數據顯示,2008年全球抗血栓藥物市場的銷售額約為180億美元,與上一年相比增長了16%。而在中國,截至2009年9月的近4年中,抗血栓藥物的醫院購藥金額已從23億元上升到52億元,年均增速為32%。4年中,市場規模勁增一倍以上,擁有不俗的發展態勢。

????目前,臨床使用的抗血小板聚集藥物中,百時美施貴寶和賽諾菲-安萬特的Plavix(氯吡格雷)已成為年銷售額百億美元的當紅品種,獲得FDA?批準的禮來和第一三共公司的普拉格雷(Effient)已是一個潛在的競爭者,而阿斯利康的替卡格雷的推出,有望成為格雷類口服抗血小板聚集和抗血栓類鼎足之勢的藥物。

????替卡格雷將與氯吡格雷正面競爭,后者在2009年的銷售額為93億美元。但氯吡格雷將于2012年在美國失去專利保護,在歐洲部分地區專利已經到期,為替卡格雷提供了難得的市場。有關分析家預測,到2014年,替卡格雷銷售額將達到19.5億美元。

阿考替胺

阿考替胺及制劑技術項目轉讓簡介

【名????稱】通用名稱:鹽酸阿考替胺水合物????英文名稱:acotiamide?hydrochloride?hydrate

【推薦開發劑型】原料藥+片劑

【擬用于臨床適應癥】機能性消化不良,飯后腹脹,上腹部脹等消化器官癥狀。

【規????格】片劑:100mg?

【用法用量】一天三次,一次100mg,飯前服用。

【注冊分類】化藥3+3類

【上市情況】

由Zeria?與Astellas?制藥在日本聯合開發的功能性消化不良(FD)治療用藥,于2013年6月6日率先在日本上市。無其他國家上市。國內無企業申報。

【技術背景】??

????功能性消化不良是臨床上最常見的疾病之一,其主要癥狀為上腹不適、餐后飽脹、早飽及食欲減退等。大多數功能性消化不良患者有胃腸道的動力學紊亂,因此促胃腸道動力藥物常被用于改善此類患者的癥狀。促胃腸道動力藥物歸為以下幾類:①擬膽堿藥物,如貝膽堿,系單純的膽堿能激動劑,目前已基本上不用。②多巴胺(DA)受體斷滯劑,包括甲氧氯普胺(胃復安)、多潘立酮?(嗎丁啉)和氯波必利等,作用于D2受體,阻斷DA對上消化道的抑制作用。③?5HT4受體激動劑,如甲氧氯普胺、氯波必利和西沙比利等,可間接促進腸肌間神經叢釋放乙酰膽堿。④胃動素受體激動劑,如紅霉素類。
????阿考替胺是全球第一個FD治療用藥,臨床試驗已經證實該藥對于按照功能性胃腸道疾病診斷標準-ROME?Ⅲ診斷為FD的患者具有良好的治療有效性。阿考替胺系由澤里新藥株式會社原研的一種新型的化學實體,該藥抑制外周乙酰膽堿酯酶的活性。乙酰膽堿是胃腸道活動性調節過程中起重要作用的神經遞質,而阿考替胺正是通過抑制乙酰膽堿的降解而改善受損的胃動力與滯后的胃排空,并借此改善餐后飽脹感、上腹部脹氣與過早飽感等諸多FD客觀癥狀。
【市場情況】
????功能性消化不良又稱非潰瘍性消化不良和X-線陰性、非器質性、診斷不明、特發性消化不良,也可稱為原發性消化不良、脹氣性消化不良、上腹不適綜合征等。因對功能性消化不良的定義存在很大差異,導致流行性病學上難以統計分析,因此國內缺乏準確而統一的報道。國內有報道:人群中發病率為20-30%,占消化門診的50%左右;國外報道,人群發病率為19-78%。每個人都曾經有過輕重不同、持續時間不等的功能性消化不良癥狀,由于對日常生活影響程度不同、精神狀態不同,導致人們對就診的態度有很大差異。調查顯示,有消化不良癥狀者中,相當數量的患者經檢查為正常,這其中絕大多數屬于功能性消化不良。隨著人們對生活質量要求和對功能性消化不良認識的提高,該病的就診人數在逐年增加,成為消化內科最常見的癥候群之一。
????阿考替胺是全球第一個FD治療用藥,臨床試驗已經該藥對于按照功能性胃腸道疾病診斷標準-ROME?Ⅲ診斷為FD的患者具有良好的治療有效性,有臨床應用和市場開發價值。

瑞舒伐他汀鈣

瑞舒伐他汀鈣及制劑技術轉讓項目簡介

【名??稱】通用名稱:瑞舒伐他汀鈣??

? 英文名稱:Rosuvastatin?Calcium

【劑??型】原料+片劑?

【規??格】5mg;10mg;20mg

【注冊分類】化藥6+6類

【適應癥】??

1、適用于經飲食控制和其它非藥物治療(如:運動治療、減輕體重)仍不能適當控制血脂異常的原發性高膽固醇血癥(Ⅱa型,包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合型血脂異常癥(Ⅱb型)。

2、適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者,作為飲食控制和其它降脂措施(如LDL去除療法)的輔助治療,或在這些方法不適時使用。

【項目簡介】

1、藥理毒理

????瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽(膽固醇的前體)的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝(降低膽固醇的靶向器官)。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數目,促進LDL的吸收和分解代謝,抑制了VLDL的肝合成,由此降低VLDL和LDL微粒的總數。

2、藥代動力學

吸收:大約在口服后?5小時達到瑞舒伐他汀的最大血漿濃度。絕對生物利用度約20%。

分布:瑞舒伐他汀被肝廣泛吸收,而肝部是膽固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。約90%的瑞舒伐他汀和血漿蛋白結合,主要為清蛋白。

代謝:瑞舒伐他汀發生了有限的代謝(約為10%),主要為N-去甲基代謝物和內酯代謝物。N-去甲基代謝物活性約為瑞舒伐他汀的50%,而內酯代謝物則認為是無臨床活性的。瑞舒伐他汀發揮了血液HMG-CoA還原酶活性抑制作用的90%強。

排泄:約90%的瑞舒伐他汀以原形通過糞便排泄,其余部分通過尿液排泄。血漿消除半衰期約為19小時。更高劑量時消除半衰期不增加。

3、藥物過量

????對用藥過量沒有特效的治療方法。過量用藥時應采取對癥治療,必要時應以支持療法開始治療。應對肝功能和CK水平進行監測。血液透析未必有用。

4、優勢

????瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義制藥公司于20世紀80年代末合成、篩選得到的一個氨基嘧啶衍生物,其原開發代號為S-4522。除日本等某些亞洲國家之外的世界范圍開發、上市和銷售權益已于1998年6月轉讓給了AstraZeneca公司,2002年在荷蘭上市,2003年8月在美國正式獲準上市。商品名為CrestorTM。目前已在全球近百個國家上市銷售,是目前上市降血脂藥物中降脂作用最強、調脂功效最全面的他汀類藥物,比目前世界公認療效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白和提高高密度脂蛋白的作用,并且具有更好的耐受性、副作用更低和獨特的藥代動力特征,半衰期約20h,每天只需服用一次。2004年9月份本品的全球處方量就已經達到1000萬張,而且銷量額迅速增長,因此被稱為世界重磅炸彈式超級他汀。

????瑞舒伐他汀鈣是目前降脂藥中降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)最為強效的藥物,優于其他他汀,被稱為“超級他汀”。STELLAR研究顯示:瑞舒伐他汀10mg即可降低LDL-C達46%,這一結果相當于40mg阿托伐他汀、80mg辛伐他汀所達到的療效。而普伐他汀、氟伐他汀則在最大劑量也無法達到該療效。

【知識產權情況】

?????經檢索,瑞舒伐他汀鈣在國內有相關專利,專利號為:CN103467458A及CN102617481A?,本項目的開發不涉及專利侵權問題。

依西美坦

依西美坦及片劑?項目技術轉讓

?

【藥品名稱】通用名:依西美坦?

????????????英文名:Exemestane

【注冊分類】化藥6+6類?

【適應癥】

????適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。

【規格】25mg?

【用法用量】

???口服,一次一片(25mg)?,一日一次,飯后口服,輕度肝腎功能不全者不需要調節給藥劑量。

【項目簡介】

1、治療現狀?

????全球乳腺癌發病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢。美國8名婦女一生中就會有1人患乳腺癌。中國不是乳腺癌的高發國家,但不宜樂觀,近年我國乳腺癌發病率的增長速度卻高出高發國家1~2個百分點。據國家癌癥中心和衛生部疾病預防控制局2012年公布的2009年乳腺癌發病數據顯示:全國腫瘤登記地區乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤的第1位,女性乳腺癌發病率(粗率)全國合計為42.55/10萬,城市為51.91/10萬,農村為23.12/10萬。隨著對乳腺癌生物學行為認識的不斷深入,以及治療理念的轉變與更新,乳腺癌的治療進入了綜合治療時代,形成了乳腺癌局部治療與全身治療并重的治療模式。醫生會根據腫瘤的分期和患者的身體狀況,酌情采用手術、放療、化療、內分泌治療、生物靶向治療及中醫藥輔助治療等多種手段。藥物治療仍是重要手段。依西美坦作為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑,能有效治療絕經后晚期乳腺癌,臨床療效確切,臨床需求量大,應用廣泛。

2、藥理作用機制

????乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在,女性絕經期后循環中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑,結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似,為芳香酶的偽底物,可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活(該作用也稱“自毀性抑制”),從而明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平,但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的?600?倍時,對類固醇生成途徑中的其他酶不產生明顯影響。

3、藥代動力學

????據文獻報告,絕經的健康女性口服放射性標記的依西美坦后,吸收迅速,至少?42%的依西美坦在胃腸道被吸收;食用高脂肪餐后,血漿中依西美坦的水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布,其血漿蛋白結合率為90%。依西美坦的代謝廣泛,主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝,代謝產物無活性或抑制芳香酶活性較弱,其代謝物主要從尿和糞中排泄,約各占?40%左右,尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。乳腺癌晚期絕經后女性的吸收較健康絕經女性快,達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重復給藥后,乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經女性低45%,而循環中的水平較高;其平均AUC是健康女性的2倍。中或重度肝腎功能不全者,單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

【知識產權情況】

????經檢索,依西美坦在國內有相關專利,專利號為CN101991553A及CN101468023A,本品的研究開發不涉及專利侵權問題。

【市場前景分析】

????依西美坦為新一代甾體類芳香化酶抑制劑,對芳香化酶的抑制作用是氨魯米特40倍,與福普司地相當,對絕經后乳腺癌有一定療效,特別是他莫昔芬耐藥的患者。臨床安全性高,耐受性好,市場需求量大,未來市場前景廣闊。

【項目進度】完成小試工藝研究,正在進行項目中試放大,報臨床。

磷酸肌酸鈉

磷酸肌酸鈉及制劑?項目技術轉讓簡介

【名??稱】通用名稱:磷酸肌酸鈉??

【英文名稱】Creatine?Phosphate?Sodium

【劑??型】原料+注射劑

【規??格】1.0g;

【注冊分類】化藥6+6類

【適應癥】心臟手術時加入心臟停搏液中保護心肌缺血狀態下的心肌代謝異常。

【用法用量】
????遵醫囑靜脈滴注,每次1g,每日1~2次,在30~45分鐘內靜脈滴注。

??? 心臟手術時加入心臟停搏液中保護心?。盒呐K停搏液中的濃度為10mmol/L。

【項目簡介】

1、藥理作用

????磷酸肌酸在肌肉收縮的能量代謝中發揮重要作用。它是心肌和骨骼肌的化學能量儲備,并用于ATP的再合成,ATP的水解為肌動球蛋白收縮過程提供能量。

?????氧化代謝減慢導致的能量供給不足是肌細胞損傷形成和發展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢復能力的損傷中具有重要的臨床意義。實際上,在心肌損傷中,細胞內高能磷酸化合物的數量,與細胞的存活和收縮功能恢復能力之間存在緊密關系。所以保持高能磷酸化合物的水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則,同時也是心臟代謝保護的基礎。

?????動物試驗和人體的心臟停搏試驗顯示了磷酸肌酸鈉的作用及其保護心肌的可能性。

2、毒理作用

??????動物試驗顯示,短期和長期使用磷酸肌酸鈉進行治療均無潛在毒性。磷酸肌酸鈉無致畸作用。

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3、藥代動力學

????兔肌注磷酸肌酸,20~40分鐘后血藥濃度達到峰值,?此時約有25~28%的給藥劑量在血液中。然后數值緩慢下降,250分鐘后仍有9%外源性磷酸肌酸在血液中。

????肌注磷酸肌酸后40~250分鐘期間,可觀察到血液ATP水平升高,100分鐘后達最高濃度,此時ATP水平升高25%。

????兔靜脈給藥后,磷酸肌酸以活性形式出現在血液中并30分鐘內逐漸減少。血液ATP水平升高(峰值時升高大于24%),300分鐘后恢復正常。

????人體靜脈給予磷酸肌酸的平均消除半衰期為0.09~0.2小時。緩慢滴注5g的磷酸肌酸40分鐘后,血藥濃度下降至5nmol/ml以下。10g劑量給藥40分鐘后,血藥濃度可達10nmol/ml。

????肌內注射磷酸肌酸500mg,5分鐘后磷酸肌酸出現在血液中,30分鐘后達到峰值,約為10nmol/ml,1小時后下降至4~5nmol/ml。2小時后,仍為1~2nmol/ml。750mg劑量給藥的峰值濃度為11~12nmol/ml。

????對組織的分析顯示,外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌,腦和腎組織次之,肺和肝組織最少。體內代謝和排泄過程為磷酸肌酸經催化去磷酸化形成肌酸,然后肌酸環化為肌酐,最后經尿排泄。?

4、藥物相互作用

????不與其它藥物發生相互作用。

【知識產權情況】

????經檢索,磷酸肌酸鈉在國內有相關專利,專利號為:CN102525962A、CN103014083A?、CN103242364A及CN103204875A?,本項目的開發不涉及專利侵權問題。

【市場分析】

????隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變,高血壓、高血脂和高血糖的高發率,導致了心血管用藥市場份額的快速增長,同時也刺激了制藥廠家研發新藥的積極性。在多種合力的作用下,我國的心血管藥物臨床使用水平和市場容量也大幅提升。??

????據SFDA南方醫經濟研究所數據表明:2007年,我國16城市樣本醫院心血管系列藥物占全部用藥的13.20%,購藥總金額已超過了46億元。2008年上半年所占的比例同比增長了37.42%,已占全部用藥的13.90%,心肌保護劑藥物也有了大幅的增長。其中:磷酸肌酸鈉的快速增長已備受關注,其在心臟病的輔助治療藥物中受到青睞,將逐漸成為二磷酸果糖注射劑的換代產品。?

????磷酸肌酸鈉為新型能量保護劑和細胞保護心肌保護劑首先應用于心臟外科手術中。1992年,意大利歐輝制藥廠的磷酸肌酸鈉獲批上市,1995年我國開始進口該品,商品名為“護心通”。2000年,SFDA批準了意大利阿爾法韋士曼制藥公司的Neoton(里爾統)在中國上市。

????在全國樣本醫院的臨床數據中發現,由于作用良好、副作用低,磷酸肌酸鈉呈現快速增長之勢,備受行業關注。

【研發進度】現已完成全部資料的整理、待報生產;中試合成工藝優化完成。

替加環素

替加環素及制劑?項目技術轉讓簡介

【名??稱】通用名稱:替加環素??

英文名稱:Tigecycline?

【劑??型】原料+凍干

【規??格】50mg;

【注冊分類】化藥6+6類

【適應癥】?替加環素被批準用于18歲及18歲以上復雜皮膚和皮膚結構感染或者復雜腹內感染患者的治療。另外本品的新適應癥——社區和醫院獲得性肺炎正在審批過程中。

【項目簡介】

1、作用機制

????替加環素屬于新一類抗生素,是已知甘氨酰環素類抗生素的一個新類。甘氨酰環素類抗生素制劑是美滿霉素(米諾環素)的衍生物。四環素類藥物的作用機制是,與30S核糖體A位結合,阻止氨基酸轉運RNA進入核糖體,從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環素類與四環素類作用機制相似,但其親和力比后者強。甘氨酰環素類與核糖體A位的另一個區域直接相互作用。替加環素抑制肽鏈形成,影響細菌結構形成及一些功能實現,從而殺滅細菌或抑制細菌繁殖。

????另外,替加環素與核糖體的結合能力是其它四環素類藥物的5倍。說明本品抗細菌耐藥性的能力優于其它四環素類藥物。替加環素的抗菌譜包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌,體外實驗和臨床試驗顯示,替加環素對部分需氧革蘭氏陰性菌(如弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鮑曼氏不動桿菌、嗜水氣單胞菌、克氏枸櫞酸桿菌、產氣腸桿菌、出血敗血性巴斯德菌、粘質沙雷菌和嗜麥芽寡養單胞菌等)敏感。銅綠假單胞菌對替加環素耐藥。

????替加環素給藥后有22%以原形物經尿液排泄,其平均消除半衰期范圍為27小時(單劑量100mg)~42小時(多劑量)

???

2、藥理特點
????2.1抗菌譜廣?
?????臨床研究表明,替加環素可用于大腸埃希氏桿菌,糞腸球菌?(僅萬古霉素敏感株),金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥株),無乳鏈球菌,?咽峽鏈球菌屬?(包括咽峽鏈球菌,咽峽鏈球菌中間型和星群鏈球菌),膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌,費氏檸檬酸桿菌,?陰溝腸桿菌,?大腸埃希氏桿菌,?產酸克雷伯菌,?肺炎克雷白菌,?糞腸球菌?(僅萬古霉素敏感株),?金黃色葡萄球菌?(僅甲氧西林敏感株),?咽峽鏈球菌屬?(包括咽峽鏈球菌,鏈球菌中間型和星群鏈球菌),?脆弱擬桿菌,?多形擬桿菌,單形擬桿菌,?普通擬桿菌,?產氣莢膜梭菌,?微小消化鏈球菌等引起的成人腹內感染(cIAI)和復雜皮膚及其軟組織感染(cSSSI)。?
????2.2不易產生耐藥性?
?????研究表明,替加環素能克服限制很多抗生素使用的兩種主要耐藥機制:外排泵和核糖體保護。因此,替加環素適用范圍會更廣。?
????2.3半衰期長?
?????單次用藥半衰期約27小時,多次用藥半衰期約42小時。因此,每12小時用藥一次,使用比較方便。?
????2.4用量較小?
?????參考惠氏臨床試驗數據,給予替加環素(初始劑量100mg,維持劑量50mg,每12h),對照組靜脈注射萬古霉素聯合氨曲南(1g/2g,每12h)或亞胺培南/西司他汀(“泰能”200~500?mg/200~500mg[按照體重和肌酐清除率],每6h給予維持量),療程相近,兩組比較,療效相當,替加環素甚至較好,但無統計學差異。替加環素用量極低。

3、藥物相互作用

?????體外研究顯示,替加環素不會抑制細胞色素P450酶系介導的代謝。在單劑量臨床研究中,未發現替加環素會明顯影響華法林的臨床療效(國際標準化值,INR),華法林也不會影響替加環素的藥代動力學特性。

4、優勢

?????替加環素是新一類甘氨酰四環素類抗生素,具有超廣譜的抗菌活性,包括革蘭陽性和革蘭陰性的好氧菌及厭氧菌等臨床分離的重要致病菌。?

?????替加環素能夠克服或限制細菌的外排泵和核糖體保護兩種耐藥機制產生的作用,不易產生耐藥性。

????用于腎功能紊亂患者及需進行血液透析患者時,不必進行劑量和時間上的調整。替加環素已被美國FDA正式批準用于治療復雜性成人腹腔感染和復雜皮膚及其軟組織感染,包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。?

?????臨床耐受性好,常見不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉,其它不良反應少見。因此對相應的適應癥給藥,其可以達到比較好的治療效果,而其所帶來的不良反應相對來說輕微。?????

????【知識產權情況】

?????經檢索,替加環素在國內有相關專利,專利號為:CN103202814A、CN103044281A、?CN103044280A及CN103417498A,本項目的開發不涉及專利侵權問題。

【市場分析】

??????臨床研究數據表明,替加環素具有廣譜抗菌的作用,且能有效地對抗耐藥性細菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcus?aureus?簡稱?MRSA)感染。另據ECCMID所提供的一項對重癥監護病房感染的研究數據顯示,替加環素對大多數常見的包括耐藥菌株在內的分離病原菌(除銅綠假單胞菌外)的感染具有很好的療效?;诖?,替加環素毫無疑問地將成為超級抗生素。根據ECCMID的數據顯示,單一使用替加環素對全球重癥監護病房的住院患者常見的感染具有廣譜抗菌療效。

?????據中國藥學會科技開發中心全國醫藥經濟信息網(以下簡稱“CPN”)對2005年全國16個重點城市257家醫院的用藥統計,全身用抗感染藥物的銷售金額為60億元,位居16大類藥品的第一位,占醫院藥品市場總份額的25%,比04年同期增長12.78%。根據CPN的推算,2005年全國全身用抗感染藥的總銷售金額達到300億元。

????替加環素集抗菌譜廣,不易產生耐藥性,使用方便,不良反應少而且輕等諸多優勢于一身,具有極好的市場推廣基礎,市場潛力極大。

【研發進度】現已完成全部資料的整理、待報生產;中試合成工藝優化完成。

地氯雷他定

地氯雷他定及制劑?技術轉讓項目簡介

【名??稱】通用名稱:地氯雷他定??

英文名稱:Desloratadine?

【劑??型】原料+片劑

【規??格】5mg

【注冊分類】化藥6+6類

【適應癥】??用于快速緩解過敏性鼻炎的相關癥狀,如打噴嚏,流涕和鼻癢,?鼻粘膜充血/鼻塞;以及眼癢、流淚和充血;腭癢及咳嗽。

???????????用于緩解慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀如瘙癢,并可減少蕁麻疹的數量及大小。

【項目簡介】

1、藥理作用

????地氯雷他定是一種非鎮靜性的長效組胺拮抗劑,具有強效、選擇性的拮抗外周H1受體的作用。已證實地氯雷他定具有抗過敏、抗組胺及抗炎作用。

????地氯雷他定是氯雷他定的主要活性代謝產物。地氯雷他定和氯雷他定的臨床前對比研究表明:在與地氯雷他定相當的劑量水平下,兩者的毒理學表現在質和量上均無差別。

????對地氯雷他定所進行的常規臨床前研究,包括安全性藥理、重復給藥毒性、遺傳毒性和生殖毒性研究,其結果表明地氯雷他定對人沒有特別的危害。由氯雷他定的致癌性研究可以證明地氯雷他定也沒有潛在的致癌作用。??

2、藥代動力學

?????地氯雷他定口服后30分鐘可測得其血漿濃度,吸收較好,約3小時后可達到血藥峰濃度。終末半衰期約為27小時。地氯雷他定的蓄積程度與其半衰期(約27小時)及每日一次的服藥間隔一致。成人和青少年地氯雷他定的生物利用度在5mg-20mg范圍內與劑量成正比。

?????地氯雷他定可與血漿蛋白中等程度結合(83%-87%)。每日一次服用地氯雷他定(5mg-20mg)14天,未見有臨床相關意義的藥物蓄積。

?????在一項服用7.5mg地氯雷他定的單劑量實驗中,食物(高脂肪、高熱量的早餐)對地氯雷他定的分布沒有影響。

3、藥物相互作用

?????臨床試驗中未發現地氯雷他定存在有臨床相關意義的相互作用。地氯雷他定在與阿奇霉素、酮康唑、紅霉素、氟西汀和西咪替丁的多劑量藥物相互作用試驗中,血漿濃度未出現有臨床相關意義的改變。然而地氯雷他定的代謝酶尚未確定,因此與其他藥物的相互作用尚不能完全排除。地氯雷他定與其他抗交感神經藥或有中樞神經系統鎮靜作用的藥合用會增強睡眠。進食與飲用葡萄柚果汁對地氯雷他定的分布無影響。地氯雷他定與酒精同時使用時不會增強酒精對人行為能力的損害作用。

【知識產權情況】

?????經檢索,地氯雷他定在國內有相關專利,專利號為:CN102875527A及CN101548959A?,本項目的開發不涉及專利侵權問題。

【市場分析】

??????目前隨著社會的快速發展,重輕工業越來越多,對環境的影響也越來越大,比如空氣的含塵指數逐漸升高,臭氧層的破壞日趨嚴重,溫室效應也隨之嚴重;加上人們的生活水平不斷的提高,在物質與飲食方面的要求也逐漸升高,工作壓力也隨之變大。綜合多方面因素,導致患有各種疾病的人數在不斷增加,其中以慢性疾病最為頑固,治愈后容易復發,所以人們對藥物的需求也越來越多。地氯雷他定是眾多藥物中療效較為突出的抗組胺藥。

?????地氯雷他定(Desloratadine?)為非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥,是氯雷他定的活性代謝物,可通過選擇性地拮抗外周H1受體,緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀。另外,體外研究結果,該藥物可抑制組胺從人肥大細胞釋放。動物研究提示,地氯雷他定不易通過血腦屏障,適用于快速緩解過敏性鼻炎的相關癥狀。

???????抗組胺類抗過敏藥物分為第一代抗組胺藥物、第二代抗組胺藥物和第三代抗組胺藥物,?目前以苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為代表的第一代抗組胺藥物,因其具有較強的中樞神經抑制作用而逐漸被無鎮靜作用或鎮靜作用輕微的第二代組胺藥物所取代,而部分第二代抗組胺藥物由于發現有較明顯的心臟毒性而逐漸減少使用,如特非那?。舻希?、阿司米唑、西替利嗪等。非索非那丁、左旋西替利嗪、地氯雷他定等第三代抗組胺藥物的問世為治療慢性疾病帶來了很好的發展前景。????

【研發進度】現已完成全部資料的整理、待報生產;中試合成工藝優化完成。

奧美沙坦酯

奧美沙坦酯及制劑?項目技術轉讓簡介

【名??稱】通用名稱:奧美沙坦酯??

英文名稱:Olmesartan?Medoxomil

【劑??型】原料+片劑

【規??格】20mg;40mg;

【注冊分類】化藥6+6類

【適應癥】??用于高血壓的治療

【用法用量】?口服,每天1次。

通常起始劑量每次20mg,每天1次。
?對于要求血壓降幅更大者,每次40mg,每天1次。
?對于可能血容量耗竭的患者如腎功障礙或合用利尿劑的患者,可每次5mg,每天1次。
【項目簡介】

1、立項背景及依據

????奧美沙坦酯(Olmesartan?Medoxomi?I)由日本Sankyo(三共公司)和美國Forest?Laboratories開發,2002年5月以商品名Benicar?在美國上市,同年8月在德國獲批準并在10月初上市。

????奧美沙坦酯是一個前體藥物,口服后在胃腸道吸收,然后迅速和完全水解為活性代謝產物奧美沙坦,從而發揮藥理作用。

????奧美沙坦療效優于洛沙坦等較早上市的沙坦類藥物,為一種較理想的抗高I血壓藥物,對各型高壓均有較好療效,其突出特點是半衰期較長,可以在一天內有效控制血壓,因此服用較為方便。同時與其它的血管緊張素?II受體拮抗劑類藥物相比。具有劑量小、起效快、降壓作用更強而持久、不良反應的發生率低等明顯優點。臨床研究表明:奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時服用以達到更理想的治療效果。此外,奧美沙坦對動脈硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好作用。

?

2、藥理作用

?????在血管緊張素轉化酶(ACE,激酶Ⅱ)的催化下,血管緊張素I(ATⅠ)轉化形成血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統的主要升壓因子,其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。奧美沙坦酯是一種前體藥物,經胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)拮抗劑,通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用,因此它的作用獨立于ATⅡ合成途徑之外。利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(RAS)是許多治療高血壓藥物的一個機制,但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解,而奧美沙坦酯并不抑制ACE,因此它不影響緩激肽,這種區別是否有臨床相關性尚不清楚。對血管緊張素Ⅱ受體的阻斷,抑制了血管緊張素Ⅱ對腎素分泌的負反饋調節機制。但是,由此產生的血漿腎素活性增高和循環血管緊張素Ⅱ濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

3、藥代動力學

????與其他ARB相比,奧美沙坦酯具有獨特的藥代和藥效動力學特性。奧美沙坦酯片口服后在小腸壁完全去酯轉化成活性代謝產物奧美沙坦(Olmesartan),而毋須經肝細胞色素CYP450酶代謝;血中半衰期可長達13小時,在血漿谷濃度水平時仍是AT1受體50%被抑制濃度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影響,吸收劑量的35%~50%從尿中排泄,其他部分經腸道排泄,呈現較平衡的雙徑路排泄。

????上述特點保證了奧美沙坦酯具有口服一次全天降壓,肝腎功能障礙者服用方便,以及與其他藥物同時應用時相互作用可能較少等優點。

4、藥物相互作用

????奧美沙坦酯不通過肝臟細胞色素P450系統代謝,對P450酶沒有影響。因此,不會出現與這些酶抑制、誘導或者代謝相關的藥物相互作用。在健康受試者中合并應用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用,合并應用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度。

?【知識產權情況】

????經檢索,奧美沙坦酯在國內有相關專利,專利號為:CN103435602A、?CN103214469A及CN103044407A,本項目的開發不涉及專利侵權問題。

【市場分析】

?????傲坦?(奧美沙坦酯在中國上市的商品名)在中國的注冊臨床研究顯示,在4周時與氯沙坦鉀50~100?mg/日降低收縮壓和舒張壓11.78?mmHg和9.23?mmHg相比,奧美沙坦酯20~40?mg/日降幅分別為15.15?mmHg和11.72?mmHg,均比氯沙坦鉀更顯著;在8周時,奧美沙坦酯降低舒張壓12.94?mmHg,而氯沙坦鉀為11.01?mmHg,奧美沙坦酯的降壓作用也較氯沙坦鉀顯著。這一結果與國際大型臨床研究結果一致。此外,諸多臨床研究和基礎研究也顯示了奧美沙坦酯對腎臟的保護作用。目前正在日本和香港進行的大規模ORIENT研究和在歐洲進行的ROADMAP研究將可能證實奧美沙坦酯對靶器官的保護作用。

????國內外的研究一致顯示,奧美沙坦酯雖然是最新上市的ARB,但降壓效果更強,并且有接近理想的藥理學特性,以及與安慰劑相近的安全性,使其有可能成為ARB類藥物中最出色的一個,這將為臨床治療高血壓患者帶來更大的益處。

【研發進度】現已完成全部資料的整理、待報生產;中試合成工藝優化完成。

馬來酸阿法替尼

馬來酸阿法替尼及片 項目技術轉讓簡介

【藥品名稱】馬來酸阿法替尼(Afatinib dimaleate)
【商品名】Gilotrif?
【結構式】?
【分子式】C32H33ClFN5O11?
【分子量】718.1?
【注冊分類】化藥3+3類?
【劑型及規格】片劑, 20mg、30mg、40mg?
【用法用量】40mg/次/日,餐前至少1小時或餐后2小時服用均可。?
【適應癥】
? ?用于未作治療的有EGFR19外顯子缺失或21外顯子 L858R突變的轉移性非小細胞肺癌患者的治療。?
[注:FDA在批準阿法替尼上市的同時批準了一種用以識別最可能對該藥應答的晚期非小細胞肺癌人群的診斷測試]?
【國內外上市情況】
? 阿法替尼由勃林格殷格翰公司研制開發,2013年7月在美國以Gilotrif為商品名獲得批準,2013年9月在歐盟獲得批準上市。另外,該藥在中國臺灣也已獲得批準。?
【國內申報注冊情況】
? 目前進行申報的企業有勃林格殷格翰公司(進口注冊)、四川科倫藥物研究院有限公司。?
【專利情況】
? 勃林格殷格翰公司于2001年12月12日申請的第CN01820866.5號專利是為阿法替尼的原始化合物專利,該專利已獲授權。?
【藥理作用】
? 阿法替尼(BIBW 2992,afatinib)為新型口服制劑,苯胺奎那唑啉化合物,是一種不可逆的EGFR-HER2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑。它能不可逆的與EGF R-HER2酪氨酸激酶結合,抑制其酪氨酸激酶活性,進而阻斷EGFR-HER2介導的腫瘤細胞信號傳導,抑制腫瘤細胞的增殖與轉移,促進腫瘤細胞的凋亡。它與EGF R的Cys773和HER2的Cys805共價結合,在對厄洛替尼和吉非替尼耐藥的突變細胞中仍然有作用。?
【項目簡介】
? 阿法替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,可以阻斷促進癌細胞發展的蛋白質。馬來酸阿法替尼(Gilotrif)于2013年7月份獲得FDA批準,是EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)不可逆共價抑制劑,是繼吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批準的第4個EGFR抑制劑。這款藥物旨在用于腫瘤表達出現EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換的基因突變患者。與阿法替尼同時批準的有Therascreen EGFR RGQ PCR Kit,這是一種伴隨診斷試劑盒,可幫助判定患者肺癌細胞EGFR突變是否呈陽性。?
阿法替尼在美國獲得了孤兒藥的地位,并被納入FDA優先審核流程。FDA優先審核流程將為那些安全、有效、尚無滿意的替代治療選擇、而且相較于目前上市的產品具有顯著改善優勢的藥物提供快速審核的通道。
【產品優勢】
? ?阿法替尼是一種新型、針對ErbB家族的不可逆性的阻滯劑,其可以選擇且有效的阻滯ErbB家族受體(EGFR,HER2[ErbB2]和ErbB4)的信號傳導以及ErbB的磷酸轉移。與可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(如厄洛替尼和吉非替尼)不同,阿法替尼能與ErbB受體網絡形成共價結合,不可逆的和完全的中斷信號傳導,這會帶來持續且廣譜的抗有絲分裂活性。?
與可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑相比,阿法替尼的抗腫瘤活性更強,并且對EGFR酪氨酸激酶抑制劑的敏感性,對抑制劑耐藥的細胞株的作用,以及對非小細胞肺癌異種移植物模型的作用也較強。數個隨機對照研究的結果支持——在EGFR突變的患者中,應采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑作為標準的一線治療方案,結果顯示與普通化療相比,采用上述方案時,腫瘤對治療的反應率高,并且無進展生存期也延長。?
? 阿法替尼是一種口服的不可逆的ErbB家族阻滯劑,具有選擇性,可有效的阻滯ErbB家族受體(EGFR,HER2[ErbB2]和ErbB4)的信號傳導以及ErbB的磷酸轉移;?
? 阿法替尼能與ErbB受體網絡形成共價結合,完全的中斷該網絡中信號傳導,且作用不可逆,這會帶來持續且廣譜的抗有絲分裂活性;?
? 在亞洲EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者中,采用阿法替尼作為一線治療方案能顯著改善患者的無進展生存期,并且該方案安全,可被患者很好的耐受,在上述患者人群中,應將阿法替尼作為一線治療方案。?
? 阿法替尼是一種口服的不可逆的ErbB家族阻滯劑,在EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療中,與培美曲塞和順鉑相比,其能延長上述患者群體的無進展生存期。?
? 基于LUX-Lung 3和 LUX-Lung 6試驗展開的最新安全性匯總分析證實阿法替尼的不良反應是可預測、可控和可逆的,且停藥率較低。?

【研發進度】現已完成全部資料的整理、待報生產;中試合成工藝優化完成。

伊曲茶堿

伊曲茶堿及片 技術項目轉讓簡介???

一、基本信息

1、藥品名稱:

通用名稱:伊曲茶堿

CAS:155270-99-8

英文名稱:?istradefylline

漢語拼音:yiquchajian

化學名稱:8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮

化學結構式:

分子式:? C20H24N4O4

分子量: 384.43

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為伊曲茶堿片,規格20mg/片。

3、臨床適用癥

用于治療早期PD癥狀,也可治療PD患者的精神癥狀。

4、用法用量

本品為原料藥,伊曲茶堿片用于口服。與左旋多巴合用,成人20mg/次,1次/日。根據病癥可增加劑量至40mg/次,1次/日。

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品屬化學藥品注冊分類3類。

6、國內外上市情況:

國外上市情況:

伊曲茶堿(istradefylline,KW6002)是由日本協和發酵株式會社研發,于2013年3月在日本批準上市,2013年已向FDA提交申請。伊曲茶堿是首個adenosineASA受體拮抗劑,其作為治療帕金森藥物已于2013年5月30日率先在日本上市(品牌名NOURIAST?)。

國內上市情況:未見

國內申報情況:僅一家申報,南京華威醫藥科技開發有限公司于2014年1月17申報

二、專利情況:

1、國外專利

US2009023755? (A1)

2、國內專利

專利號:CN103554109A

以上專利中的有關的制備方法可避開,制劑的制備均不構成阻礙。

三、市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

根據世界衛生組織2007年的一份新報告顯示,神經障礙,范圍從癲癇到阿爾茨海默病、從中風到頭痛,在世界范圍影響多達10億民眾。神經障礙還包括腦損傷、神經感染、多發性硬化癥和帕金森病。這份報告揭示,在全世界受影響的10億民眾中,有5000萬人罹患癲癇,2400萬人罹患阿爾茨海默病和其它癡呆。神經障礙影響所有國家的民眾,不分年齡、性別、教育或收入。每年估計有680萬人因神經障礙而死亡。隨著全球人口老齡化,在發達國家和發展中國家均將感受到神經障礙的影響。

帕金森病是一種漸進的神經退行性疾病,主要癥狀包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態異常。左旋多巴被認為是目前治療帕金森病最有效的藥物,但使用5-10年以上,大部分患者會出現運動波動及運動障礙等并發癥。目前帕金森病尚無根治的方法,目前已上市的帕金森病治療藥Istradefylline仍不能滿足臨床需求。?
??? 在整個治療過程中,沒有一種單一的治療方法完全有效;因此應根據疾病不同階段及病情的嚴重程度進行針對性治療 , 在全球主要七大醫藥市場中(美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國),有150多萬人遭受帕金森綜合癥(PD)的困擾。 ?

2、臨床地位

伊曲茶堿是選擇性的腺苷A2受體拮抗劑,能通過改變神經元的活動而改善PD患者的運動機能,臨床用于治療PD和改善PD初期的運動障礙。在動物帕金森病模型中,本品可改善其運動不能癥狀。給由MPTP誘導的帕金森病狨猴口服本品,可劑量依賴性的逆轉其運動無能,其綜合運動能力略有改善,且無異常運動。在相同的帕金森病模型中,本品對左旋多巴或選擇性D1和D2受體激動劑聯用,可增強這些擬多巴胺藥物的抗帕金森病作用,尤其是與左旋多巴和喹吡羅聯用,在獼猴帕金森病模型中,本品與左旋多巴和芐絲肼聯用,可增強左旋多巴改善運動的藥效,且并不加劇運動障礙癥狀。以上運用帕金森病動物模型的研究結果表明,本品的使用可以減少左旋多巴的用量,從而可以防止或延遲運動障礙的發生,另外,單用本品可對該疾病進行早期治療。

伊曲茶堿(Istradefylline)是一種新的A2A受體拮抗劑,能明顯縮短關期,延長開期,且耐受性和安全性良好。臨床試驗結果顯示可顯著降低左旋多巴治療的劑末現象。它可單純用于治療早期PD癥狀,也可治療PD患者的精神癥狀,如焦慮、抑郁等,還能逆轉抗精神病藥物引起的木僵。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+3申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、綜合分析:

(1)從產品特點來說,該藥為選擇性的腺苷A2受體拮抗劑,使得本品耐受性和安全性良好;

(2)從臨床應用來說,帕金森病沒有一種單一的治療方法完全有效,因此,本品的上市生產將為治療帶來新的優勢。

(4)可避開專利情況,不涉及知識產權問題;

(5)附加值高。

帕瑞昔布

帕瑞昔布及凍干???技術項目轉讓及簡介

【藥品名稱】帕瑞昔布鈉(Parecoxib?Sodium?for?Injection)??
【化學名】N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?;鵠丙酰胺鈉鹽。??
【?CAS號】?198470-85-8??
【注冊分類】原料3.1類,制劑6類??
【規格】20mg/支,40mg/支。??
【適應癥】用于手術后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性COX-2抑制劑前,應評估患者的整體風險。??
【用法用量】推薦劑量為40?mg,靜脈注射(IV)或肌肉注射(IM)給藥,隨后視需要間隔6-12小時給予20?mg或40mg,每天總劑量不超過80?mg??芍苯舆M行快速靜脈推注,或通過已有靜脈通路給藥。肌肉注射應選擇深部肌肉緩慢推注。療程不超過3天。??
【項目簡介】??
帕瑞昔布是全球第一個可靜脈給藥和肌肉注射的特異性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑,由法瑪西亞(Pharmacia)公司研制成功,商品名“特耐”,2002年初在歐洲獲準上市,2008年進入中國市場,是伐地昔布的水溶性前體,屬于抗關節炎藥中的昔布類鎮痛藥,?帕瑞昔布鈉本身沒有抑制COX一1和COX一2的作用,但帕瑞昔布鈉注射后被肝酶迅速水解,轉變成伐地昔布[4-(5一甲基一3一苯異唑一4一y1)苯磺酰胺]和丙酸。伐地昔布是高選擇性COX-2抑制劑,對COX一2的抑制作用是COX-I的28000倍,而塞來昔布是375倍。在治療濃度時帕瑞昔布能選擇性抑制COX一2,抑制PGs的合成,發揮鎮痛抗炎作用。臨床上主要用于手術后疼痛的短期治療,也可用于中度或重度術后急性疼痛的治療。與阿片類藥物相比,選擇性COX-2抑制劑可有效抑制外周和中樞COX-2表達,減少外周和中樞前列腺素的合成,抑制痛覺超敏,提高痛閾,具有雙重鎮痛優勢。帕瑞昔布的鎮痛療效已經在麻醉科、骨科、婦科及普外科等多項研究中得到證實。而其快速持久鎮痛的特性與良好安全性的結合,為術后鎮痛提供了更優選擇。??
研究表明,帕瑞昔布鈉起效快且鎮痛作用持久,帕瑞昔布靜注7分鐘即可起效,作用維持時間可達12小時;單支劑量40mg靜注優于嗎啡4mg;單支40mg肌注優于嗎啡6mg,與嗎啡12mg相當。在安全性方面,與非選擇性類固醇類抗炎藥相比,帕瑞昔布具有良好的消化道安全性,不影響血小板聚集和出血時間,在非心血管手術中應用不增加心血管風險。??
【專利】有化合物專利,2017年到期,專利號:CN97193747.8。??
【國內外上市情況】國內有輝瑞制藥有限公司2008年3月批進口,5月在國內獲批進口分包裝(大連輝瑞),上市規格:20mg/瓶、40mg/瓶。本品在歐洲、亞洲等大部份國家均有上市。??
【進度】待報生產??歡迎有意向企業來電垂詢!聯系方式:0531-88792816

依帕列凈

依帕列凈??? 新藥技術轉讓

1、藥品名稱:

通用名稱:依帕列凈

英文名:Empagliflozin

CAS號:864070-44-0

漢語拼音:Yipaliejing

化學名稱:(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇

化學結構式:

?

分子式:C23H27ClO7

分子量:450.91

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為依帕列凈片,規格10mg/片及25mg/片。

3、臨床適用癥

臨床用于治療成年II型糖尿病。

4、注冊分類

由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同研發,EMA已批準上市,目前尚未在國內上市,按藥品注冊管理辦法規定,本品屬化學藥品注冊分類3類。

5、國內外上市情況:

(1)國外上市情況:

依帕列凈為勃林格殷格翰公司和禮來公司共同研發,2014年3月21日,歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會建議批準鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑依帕列凈(empagliflozin)用來治療成年II型糖尿病患者。

依帕列凈在美國的上市申請于3月5日被拒,原因是“勃林格殷格翰制藥工廠有缺陷”( FDA提及的問題出自勃林格位于萊茵河畔的工廠。去年春天,FDA發出了一封警告信,責罵勃林格未能盡職調查該工廠生產的數個批次活性藥物成分中出現大顆粒污染事件),但FDA并未提出開展新的臨床研究。

國內上市情況:未見

國內申報情況:未見

6、原料及中間體情況

名稱

化學結構

CAS號

Empagliflozin

(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇

?

864070-44-0

Empagliflozin 中間體I

(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃

?

915095-89-5

Empagliflozin 中間體II

(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃

?

915095-94-2

市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

在人口老齡化及糖尿病發病率逐年升高的推動下,全球糖尿病用藥市場將有望實現穩健增長,糖尿病是一種困擾全球的慢性高發疾病,據世界衛生組織統計,全世界有3.47億人患有糖尿病,超過80%的糖尿病死亡發生在低收入和中等收入國家,2004年,估計有340萬人死于空腹高血糖帶來的后果,2010年的估計死亡數字與之相似。據預測,到2030年糖尿病將成為全球第七大死亡原因。

據相關數據顯示,到2017年糖尿病將成為發達國家第二大疾病領域,因此,研發管線中處于末期的產品的上市及隨后的表現值得關注,SGLT2抑制劑Empagliflozin作為輔助藥物結合飲食與鍛煉用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制,它的研究上市將給糖尿病治療現狀帶來不錯的改善。

?2、臨床地位

依帕列凈作為腎臟鈉葡萄糖共轉運載體2 (SGLT2)抑制劑,能增加尿液中葡萄糖的排泄,因此能不依賴于β-細胞的功能降低血糖水平。一項涉及全球15個國家的隨機、雙盲、平行分組、安慰劑對照、Ⅲ期臨床研究結果提示,在伴2~3期慢性腎臟?。–KD)的II型糖尿病患者中,在其他降糖藥物治療效果不佳的情況下,加用鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑依帕列凈(empagliflozin,25 mg或10 mg)治療52周可顯著改善HbA1c水平,其耐受性良好。然而,研究者謹慎表示,這一研究結果不適用于所有伴腎損傷的2型糖尿病患者。臨床應用的不良反應較輕,常見的尿路感染有關不良事件多為輕度,在女性中多發。女性糖尿病患者原本就是尿路感染的危險因素。生殖器感染非常少見,且多為輕度,主要發生在女性中。在臨床試驗中,兩個劑量的依帕列凈均可導致有臨床意義的血糖控制,體重減輕以及收縮壓下降。

阿普斯特

阿普斯特及片???? 技術項目轉讓簡介

一、基本信息

1、藥品名稱:

通用名稱:阿普斯特

CAS:608141-41-9

英文名:Apremilast

漢語拼音:apusite

化學名稱: (S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?;一鵠-4-乙?;被愡胚徇?1,3-二酮

分子式:C22H24N2O7S

分子量:460.5

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為阿普斯特片,規格10mg,20mg,30mg。

3、臨床適用癥

適用于為治療有活動性銀屑病關節炎的成年患者。

4、用法用量

本品為原料藥,阿普斯特用于口服。

(1)為減低胃腸道癥狀,按照以下給藥時間表點滴調整至推薦劑量30mg每天2次。

1)第1天:早晨10 mg

2)第2天:早晨10 mg和傍晚10 mg

3)第3天:早晨10 mg和傍晚20 mg

4)第4天:早晨20 mg和傍晚20 mg

5)第5天:早晨20 mg和傍晚30 mg

6)第6天和其后:30 mg每天2次

(2)在嚴重腎受損中的劑量:

1)推薦劑量是30 mg每天1次

2)對初始劑量的點滴調整,利用下表1中列出僅是早晨時間表和跳過下午劑量。

表1:劑量點滴調整時間表

第1天

第2天

第3天

第4天

第5天

第6天

AM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

AM

PM

10mg

10mg

10mg

10mg

20mg

20mg

20mg

20mg

30mg

30mg

30mg

?

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品屬化學藥品注冊分類3類。

6、國內外上市情況:

國外上市情況:

2014年3月25日獲美國FDA批準首個PDE-4抑制劑Otezla(apremilast中文藥名:阿普斯特片)的新藥上市治療銀屑病關節炎,Otezla是由新澤西州Summit的Celgene公司制造。

國內上市情況:未見

國內申報情況:無申報

二、專利情況:

1、國外專利

專利申請號:201010620532.7,本發明涉及作為apremilast類似物的新的取代的異吲哚啉-1,3-二酮衍生物,申請人: 康塞特醫藥品有限公司

美國專利: US 20100324108 A1

2、國內專利

專利號:CN102781443A,申請(專利權)人: 細胞基因公司

以上專利中的有關的制備方法可避開,制劑的制備均不構成阻礙。

三、市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

?結節病是一種病因未明的疾病。結節病的特點是在一個或者多個器官系統中存在肉芽腫。最常見的累及部位是縱隔和肺門區域中的肺部和淋巴結。然而,結節病是一種全身性疾病以及各種器官系統或者組織都可能是主要的或者伴發的臨床表現和發病的源頭。結節病的臨床發病病程是極其多變的,并且范圍從自行消退的輕微甚至無癥狀的疾病到導致器官系統功能衰竭以及在1-5%的病例中導致死亡的慢性進行性疾病。雖然結節病的病因不明,但是大量的資料表明,免疫機制在疾病的發病機制中很重要。隨著結節病進展,皮疫、結節性紅斑和肉芽腫會生成。結節病引起的肉芽腫或纖維化會遍及全身,并可能影響重要器官,如肺、心臟、神經系統、肝臟或腎臟的功能。在這些情況下,結節病可以是致命的。目前缺乏一種食品和藥物管理局(FDA)批準的用于治療結節病的治療藥物,許多患者無法忍受標準的皮質類固醇療法的副作用。此外,結節病的很多病例難以用標準療法治療。因此,需要可用于治療結節病患者的新方法和新組合物。

銀屑病關節炎(PsA)是一種與銀屑病相關的炎性關節病,有銀屑病皮疹并伴有關節和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙。部分患者可有骶髂關節炎和(或)脊柱炎,病程遷延,易復發。晚期可有關節強直。約75%的患者皮疹出現在關節炎之前,同時出現者約15%,皮疹出現在關節炎后的患者約10%。該病可發生于任何年齡,高峰年齡為30~50歲,無性別差異,但脊柱受累以男性較多。

目前的治療方法有:一般治療、藥物治療及手術治療。藥物治療藥物的選擇除抗瘧藥尚有爭議外,其他與類風濕關節炎治療相似。主要有以下6類:

(1)非甾類抗炎藥(NSAIDs);

(2)慢作用抗風濕藥(DMARDs)以下簡述幾種常用的DMARDs:甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、硫唑嘌呤、環孢素、來氟米特;

(3)依曲替酯;

(4)糖皮質激素;

(5)植物藥制劑(雷公藤);

(6)局部用藥關節腔注射長效皮質激素類藥物、銀屑病皮損局部用藥。

2、臨床地位

阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑對環單磷酸腺苷(cAMP)特異性。PDE4抑制作用導致細胞內cAMP水平增加。阿普斯特在銀屑病關節炎發揮的治療作用的特異性機制尚未明確確定。阿普斯特(apremilast)是Celgene研發的PDE4抑制劑,臨床開發類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、Crohn病、潰瘍性結腸炎等多個適應癥,此次FDA批準第一個適應癥--成人活動性銀屑病關節炎(psoriatic arthritis, PsA)。三項臨床試驗評價了apremilast治療PsA的安全性和有效性,apremilast組與安慰劑組的ACR20應答率分別為32-41%、18-19%。阿普斯特是一個全新作用機制的口服抗風濕藥物,與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區別,EvaluatePharma預測2018年銷售額為12.19億美元。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+3申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、技術成熟度:該品種原料屬于常規的合成反應,沒有其他特殊工藝反應,技術相對比較成熟。

4、綜合分析:

(1)從藥代動力學來說,阿普斯特口服時被吸收有絕對生物利用度,藥物在人中被廣泛代謝,不易造成藥物積累,不良反應較少,安全性高;

(2)從產品特點來說,該藥為磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制劑,使得本治療領域藥物的發展得到突破;

(3)從臨床應用來說,結節病的很多病例難以用標準療法治療,因此,阿普斯特的將提供新的治療選擇。

(4)可避開專利情況,不涉及知識產權問題;

(5)附加值高。

依魯替尼

依魯替尼?? 新藥技術項目轉讓簡介

一、基本信息

1、藥品名稱:

通用名稱:依魯替尼

英文名:ibrutinib

CAS號:936563-96-1

漢語拼音:yilutini

化學名稱:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

化學結構式:

分子式:C25H24N6O2

分子量:440.50

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為依魯替尼膠囊,規格為140mg。

3、臨床適用癥

臨床用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL),也可用于套細胞淋巴癌(MCL)。

4、用法用量

本品為原料藥,依魯替尼膠囊用于口服。

MCL:560mg/次,1次/日(每次4顆膠囊,1次/日)。

CLL:420 mg/次,1次/日(每次3顆膠囊,1次/日)。

注:請勿打開、打破或咀嚼膠囊。

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品屬化學藥品注冊分類3類。

5、國內外上市情況:

(1)國外上市情況:

Imbruvica是首個每日一次、單一制劑、口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑,由強生和Pharmacyclics公司聯合開發和商業化。于2013年11月13日被FDA批準用于套細胞淋巴癌,2014年2月12日被批準增加適應癥,用于治療慢性淋巴細胞白血病。

此前,Imbruvica治療CLL和MCL適應癥均已授予優先審查資格,并根據FDA的加速批準程序批準。這2個適應癥的獲批,均基于整體緩解率(ORR)數據,該藥對存活或疾病相關癥狀改善的數據尚未建立。同時,Imbruvica也是FDA授予突破性療法認定并獲批的首批藥物之一。

國內上市情況:未見

國內申報情況:未見

二、專利情況:

1、國外專利

WO2008039218(化合物);WO2013003629(用途)

2、國內專利

國內無相關專利。

三、市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

慢性淋巴細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤,大約占所有癌癥的0.8%。慢性淋巴細胞白血病可以發生于任何年齡的人群,但以60歲以上的人群最常見,男性比女性更常見。

套細胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%。這類淋巴瘤以前歸在其他亞型中,只有最近十余年才被認識到是一類獨立疾病。

美國每年大約有1.6萬人被診斷為慢性淋巴細胞性白血病,目前該疾病的標準治療通常是化療。然而,好多慢性淋巴細胞性白血病老年患者無法容忍激進的治療,而染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對治療沒有響應。

目前,對于慢性淋巴細胞白血病以及套細胞淋巴癌的治療仍然沒有標準療法,治療效果仍達不到預期,臨床用藥需求不斷加大,臨床上急需療效確切的治療藥物。

2、臨床地位

2013年11月13日,美國食品藥品管理局(USFDA)已批準Ibrutinib(商標名 IMBRUVICA)作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物,適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴癌患者,標志著該藥物正式進入市場化運營階段。

Ibrutinib是一種名為Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創新藥。BTK是細胞生理活動中的一個重要蛋白,參與介導調控B細胞成熟和生存的胞內信號通路。在惡性B細胞中,B細胞受體信號通路過度活躍,該信號通路即包括BTK。Ibrutinib能夠與BTK形成強有力的共價鍵,從而抑制惡性B細胞中過度活躍的細胞生存信號的傳輸,從而達到抑制腫瘤生長和轉移的效果。

Ibrutinib早先由Pharmacyclics公司單獨開發。2011年,強生(JNJ)旗下子公司楊森制藥(Jassen)通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharma -cyclics公司合作開發的權利。這款藥物于今年2月份已被FDA授予突破性治療藥物資格。

楊森制藥于7月份向FDA提交了這款藥物的上市申請,該藥物用于治療兩種B細胞惡性腫瘤,即作為二線治療藥物用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)和套細胞淋巴癌(MCL)治療。10月份,楊森制藥再次宣布,已向歐洲藥品管理局(EMA)提交了抗癌藥物Ibrutinib的上市許可申請(MAA),尋求批準用于上述三種血液性腫瘤的治療。

此次Ibrutinib用于治療套細胞淋巴癌獲得批準是在對111名之前經歷過治療的患者進行全面試驗的基礎上做出的。藥物效用結果顯示,Ibrutinib在上述111名被試中的總體應答率高達65.8%,完全應答率達到17%,另有49%的患者為部分應答。持續應答時間的中值為17.5個月。

在臨床試驗中,Ibrutinib已證實有較高的總體響應和持續響應,不論染色體17p狀態如何。因此,Ibrutinib的批準將為相關的患者帶來福音。

早先有分析師已預測Ibrutinib所有適應癥的年銷售峰值將會達到大約5億美元,其最大銷售份額可能來自慢性淋巴細胞性白血病適應癥,而目前該適應癥正在進行三項期臨床試驗。Ibrutinib在治療套細胞淋巴癌領域的首先批準相信會讓處于III臨床試驗的其他幾種適應癥被批準的希望大增。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3 +3申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、綜合分析:

(1)從療效和安全性來說,該藥物有較高的總體響應和持續響應,療效確切,不良反應較輕,耐受性好;

(2)從產品特點來說,該藥為BTK抑制劑的首創新藥,也是FDA授予突破性療法認定并獲批的首批藥物之一,其良好的治療效果得到了臨床驗證;

(3)從市場需求來說,癌癥發病率高,臨床需求量大,此藥的治療優勢將使其占據有力市場;

(4)不涉及知識產權問題;

(5)附加值高。

瑞格非尼

一、基本信息

【項目名稱】瑞戈非尼及瑞戈非尼片

通用名:瑞戈非尼

中文別名:4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

英文名:Regorafenib

CAS :? 755037-03-7

分子式:C21H15N4O3F4CL.HCL

分子量:519.27634

【劑??? 型】原料、片劑

【注冊分類】化藥3.1類

【規 ???格】40mg

【適 應 癥】治療經治療后進展和播散至機體其他部位(轉移)結腸直腸癌患者

【原研廠商】BAYER(拜耳)

【國內外批準及上市情況】

初次上市國家:美國

初次上市時間:2012年9月27日比目標日期提前一個月完成優先審評

其他上市國家:日本(2013年3月25日)

【在審評情況】

國內目前拜耳提交了進口注冊申請,分別是瑞戈非尼薄膜衣片(JXHL1200304)和瑞戈非尼片(JXHL1300096和JXHL1300094),已批臨床。國內沒有其他廠家提交新藥注冊申請。

二、項目簡介

2012年9月27日,2013年2月25日,regorafenib分別獲得FDA批準用于結直腸癌(大腸癌)治療以及胃腸道間質瘤治療(該藥物因用于治療罕有疾病而同時獲得孤兒藥資格)。

瑞戈非尼正步入銷售快速增長期,2013年第二季度這款產品實現6100萬美元的銷售收入,與今年第一季度相比增長15%,拜耳預測這款藥物的年銷售峰值將會達到10億美元。

三、專利及知識產權

化合物專利到期時間為2024年7月;晶型專利到期時間為2027年7月。

依度沙班

依度沙班 ? ?項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:甲苯磺酸依度沙班水合物

上市商品名稱:Lixiana

CAS號 :480449-70-5;480449-71-6(對苯磺酸鹽)

英文名稱:Edoxaban Tosilate Hydrate

漢語拼音:Jiabenhuangsuan Yidushaban Shuihewu

化學結構式:

?

2、劑型、規格

本品為原料藥,制劑為依度沙班片,規格為15mg、30mg和60mg。

3、適用癥

3.1用于在非瓣膜性心房纖維性顫動患者預防局部缺血性中風和全身性栓塞;

3.2用于靜脈血栓塞(肺部血栓栓塞和深靜脈血栓的形成)的治療和復發預防;

3.3用于接受下肢骨科手術(全膝關節置換術(TKA)、全髖關節置換術(THA)、髖部骨折手術(HFS))患者預防靜脈血栓栓塞(VTE)。

4、用法用量

4.1用于在非瓣膜性心房纖維性顫動患者預防局部缺血性中風和全身性栓塞;

用于靜脈血栓塞(肺部血栓栓塞和深靜脈血栓的形成)的治療和復發預防;

通常成人口服本品如下用量,1次/日。

體重≤60kg,30mg;體重超過60kg,根據腎功能調整日用藥量為60mg。

4.2用于接受下肢骨科手術(全膝關節置換術(TKA)、全髖關節置換術(THA)、髖部骨折手術(HFS))患者預防靜脈血栓栓塞(VTE)

通常成人口服本品30mg,1次/日。

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥屬化學藥品注冊分類3類,制劑屬化學藥品注冊分類3類。

6、國內外上市情況

國外上市情況:依度沙班對苯甲酸鹽水合物是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥。2011年4月獲得批準,2011年7月在日本上市并被基本藥品目錄收錄。

國內上市情況:暫無進口及注冊申請。

二、專利情況

暫無相關專利。

三、立題依據

1、立題背景

深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)統稱為靜脈血栓栓塞(VTE),是繼冠狀動脈疾病、中風之后的第3種最常見心血管疾病。在美國,每年約有90萬例VTE事件,其中約1/3患者死于PE。此外,大約有1/3的VTE患者會在10年內復發。靜脈血栓栓塞癥(VTE)為癌癥患者的主要并發癥,在我國的發生率為4%~20%。癌癥患者DVT的風險增加數倍,住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發生DVT的風險更大。全球每年死于心腦血管疾病的人數達1200萬人,接近世界總死亡人數的1/4。中國每年死于心腦血管疾病的人數達到260萬人以上,存活的患者75%致殘,其中40%以上重殘。血栓的形成難以監測,復發率很高,致殘率很高,腦血栓5年內平均復發率在40%?以上,對血栓性疾病來說,預防治療也非常重要。目前,急性VTE患者的標準護理是抗凝治療。

根據拜耳公司和巴萊克資本公司的預測,到2016年,全球抗凝藥物市場銷售額將達到150億美元,其中,新的口服Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑將占據55%的市場份額,依諾肝素鈉和其他注射用抗凝劑將占45%。到2021年,口服抗凝藥物的全球市場銷售額將達到120億美元,屆時,華法林的全球銷售額將降低為零。此外,巴克萊資本公司預測,到2021年,全球抗凝藥物市場容量將達200億美元,口服與注射用抗凝藥物市場份額分別為75%和25%;2016~2021年,全球抗凝藥物市場增長率將高達33%。

隨著人口老齡化趨勢漸顯以及心血管疾病發病率的增加,現行抗凝金標準藥物已經不適應和滿足疾病的治療需求。陸續改善的新藥物獲準上市是必然趨勢,預計未來抗凝藥的,市場結構將發生變化。

根據2009年《自然》的預測,抗凝藥物的全球市場容量將從2008年的約60億美元增長到2014年的超過90億美元。而壟斷抗凝藥市場半個多世紀的華法林和肝素將逐漸被新一代直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑所替代,并逐漸淡出市場。據了解,上述兩類藥物的研發已經到了炙手可熱的地步。

?抗血栓藥物包括抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶血栓藥,其中,只有抗凝血藥和抗血小板聚集藥物有望成為抗血栓藥物市場的佼佼者。在抗凝血藥物中,維生素K拮抗劑(代表藥物華法林)和肝素一直以來統領該市場,而直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑作為后起之秀將會扮演越來越重要的角色。

現有抗凝血藥物的缺陷以及強有力的市場機會將驅動抗凝血藥物的發展,而那些療效至少與現有抗凝血藥物相當,安全性(尤其是降低出血風險)更佳且使用方便(可供口服,尤其是可長期使用)的新型抗凝血藥物將在這一領域占有更多優勢并將獲得更多商業機會。近年已經上市的抗凝血藥物主要有直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑兩類。

直接凝血酶抑制劑的代表品種:水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班和迭比加群酯。

間接Xa因子抑制劑的代表品種:磺達肝癸鈉

直接Xa因子抑制劑的代表品種:利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班

依度沙班由日本第一制藥三共株式會社開發,于2011年4月22日獲得日本厚生省的批準,目前獲批的適應癥為預防骨科大手術后靜脈血栓栓塞包括膝關節全置手術、股關節全置手術以及股關節骨折手術。2012年,第一三共公司在奧蘭多美國血液病學會(ASH)年會上披露的edoxaban用于髖關節置換患者的Ⅲ期臨床試驗結果為陽性,而且證實,口服依度沙班預防VTE的療效要優于依諾肝素。

2011年.edoxaban的全球銷售額為1600萬美元。目前國內還沒有依度沙班的產品上市,也無廠家申報(包括進口和國產)。

2、臨床地位

依度沙班是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥,為凝血因子X(FXa)阻滯劑。凝血過程中,活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原(FII)激活成為凝血酶(FIIa),促使纖維蛋白形成,由此形成血栓,因而FXa已成為開發新一代抗凝藥物的主要靶點。依度沙班通過選擇性、可逆性且直接抑制FXa達到抑制血栓形成的口服抗凝藥物,其對FXa的選擇性比FIIa高104倍。日本國內外臨床試驗均證實本品可有效抑制接受下肢整形外科手術患者并發VTE,且安全可靠。??凝血過程中的最終產物纖維蛋白和紅細胞是構成靜脈血栓的主體。FXa的作用是將凝血酶原激活成為凝血酶,凝血酶將纖維蛋白原轉變成纖維蛋白。一分子FXa在1分鐘內即可致138分子凝血酶分子產生,除凝血酶原外,FXa還會激活凝血因子Ⅴ、凝血因子VII和C蛋白。在體外,本品競爭性、選擇性地抑制FXa,而對其他相關凝血因子的絲氨酸蛋白酶的抑制活性較弱。??在日本及臺灣對接受全膝關節置換術(TKA)、全髖關節置換術(THA)、髖關節骨折手術(HFS)患者進行依度沙班臨床試驗,依度沙班各組抑制VTE發生的作用均顯著優于安慰劑組、與依諾肝素鈉組相當。大出血或臨床意義上嚴重出血的發生率,各給藥組間無明顯差異。主要不良反應為出血(尿潛血陽性、皮下出血、傷口出血等)、γ-GTP升高、ALT升高,其他不良反應有頭痛、腹瀉、出疹子、瘙癢、浮腫、發熱等。安全性實驗結果表明,依度沙班對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統、腎功能的影響很小。

就依度沙班而言,也有臨床研究證實其預防VTE的療效要優于依諾肝素.但由于本品目前僅在日本獲批,且關于房顫患者預防中風和系統性栓塞的臨床研究還在進行中,所以,目前將依度沙班與其他抗凝藥進行直接對比的文獻和觀點很少。
四、市場前景

??? 依度沙班是日本上市的首個口服給藥的抗凝藥物,在全球也是首次問世。本品通過選擇性、可逆性且直接抑制FXa達到抑制血栓形成的目的,臨床開發驗證了其良好的耐受性、口服吸收性及抗凝血活性,在日本、臺灣地區進行的臨床試驗均證實本品抑制接受下肢整形外科手術患者并發VTE的有效性及安全性。隨著人口的老齡化、心血管疾病發病率的增加,對抗凝藥物的需求不斷增加,FXa直接抑制劑是抗凝藥的發展趨勢,很多已在國外獲準上市,相信這類藥會使更多患者獲益。FXa抑制劑的全球市場容量將從2008年的約60億美元增長到2014年的超過90億美元。依度沙班為直接FXa抑制劑,而FXa正是當今開發新一代抗凝藥物的主要靶點;口服給藥為臨床用藥提供方便;臨床試驗驗證了本品安全有效。因此,本品將在抗凝藥物領域占有更多的優勢因而獲得更多的商業機會。

五、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+3申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、專利分析:暫無專利保護,可不涉及專利侵權等問題。

4、綜合分析:

(1)從臨床優勢來說,為日本首個上市的口服給藥途徑的抗凝藥物,服藥便利,耐受性好、口服吸收性及抗凝血活性好等優點;

(2)從風險性來說,該藥目前只在日本上市,臨床對比結果較少,市場競爭力難以準確評價;

(3)從市場前景來說,患者人群巨大,市場價值高。

達比加群酯

達比加群酯 ? ?項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:達比加群酯甲磺酸鹽

上市商品名稱:Pradaxa

CAS號 :872728-81-9(游離堿CAS:211915-06-9)

英文名稱:Dabigatran etexilate mesylate

漢語拼音:Dabijiaqunzhi Jiahuangsuanyan

化學結構式:

?

分 子 式:C34H41N7O5·CH4O3S

分 子 量:723.86

理化性質:本品為類白色至淡黃色粉末。

2、劑型、規格

制劑為達比加群酯膠囊,歐盟上市規格為75mg、110mg和150mg;美國上市規格為75mg和150mg

3、適用癥

(1)用于降低非膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險;

(2)用于已服用胃腸抗凝藥5-10天的患者中深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的治療

(3)降低先前治療的DVT和PE患者的復發率。

4、用法用量

4.1非膜性房顫患者用藥

(1)對CrCl>30 mL/min患者:150mg口服,每天2次

(2)對CrCl 15-30 mL/min患者:75mg口服,每天2次

4.2治療及降低DVT和PE復發率的用藥

(1)對服用胃腸抗凝藥5-10天CrCl>30 mL/min的患者:150mg口服,每天2次

(2)指導患者不要咀嚼,弄碎,或打開膠囊

(3)轉換至或從其它口服或非腸道抗凝劑的建議仔細檢查

(4)當可能時在損傷性或手術操作前暫時停止PRADAXA,然后立即在開始

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥屬化學藥品注冊分類3類,制劑屬化學藥品注冊分類6類。

6、國內外上市情況

國外上市情況:達比加群酯(Dabigatran)是德國勃林格殷格翰公司開發的新型抗凝血藥物。該藥于2008年4月首先在德國和英國上市,商品名為Pradaxa。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥,是抗凝血治療領域和潛在致死性血栓預防領域的又一個里程碑。2008年,歐洲和加拿大已批準達比加群酯用于防治急性靜脈血栓(VTE)。?2010年10月19日,美國食品與藥品管理局FDA正式批準達比加群酯上市銷售,適應癥為降低非瓣膜性房顫患者中風和全身性栓塞的風險。2013年8月29日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)8月28日宣布,FDA已接受審查Pradaxa(dabigatran,達比加群酯)用于深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者治療的補充新藥申請(sNDA)。

國內上市情況:原研勃林格殷格翰公司申請進口已于2013年2月獲準上市。

二、專利情況

1、國外專利

專利名稱

專利號

申請時間

專利權人

專利類型

取代雙環雜環,其制備法及作為藥物的用途

ZL98802623.

1998.2.16

貝林格爾英格海姆法瑪公司

化合物及用途專利

?

2、國內專利

專利名稱

專利公開號

申請時間

專利權人

專利類型

一種制備達比加群酯的中間體及其制備方法和應用

CN102850327B

2012.6.19

上?,F代制藥股份有限公司;上?,F代制藥海門有限公司;

合成專利

達比加群酯中間體及其制備方法、以及制備達比加群酯的方法

CN102633713A

2012.3.22

南京工業大學;南京康瑞醫藥化工有限公司;

合成專利

?

三、立題依據

1、立題背景

深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)統稱為靜脈血栓栓塞(VTE),是繼冠狀動脈疾病、中風之后的第3種最常見心血管疾病。在美國,每年約有90萬例VTE事件,其中約1/3患者死于PE。此外,大約有1/3的VTE患者會在10年內復發。靜脈血栓栓塞癥(VTE)為癌癥患者的主要并發癥,在我國的發生率為4%~20%。癌癥患者DVT的風險增加數倍,住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發生DVT的風險更大。全球每年死于心腦血管疾病的人數達1200萬人,接近世界總死亡人數的1/4。中國每年死于心腦血管疾病的人數達到260萬人以上,存活的患者75%致殘,其中40%以上重殘。血栓的形成難以監測,復發率很高,致殘率很高,腦血栓5年內平均復發率在40%?以上,對血栓性疾病來說,預防治療也非常重要。目前,急性VTE患者的標準護理是抗凝治療。

臨床上常用的抗凝藥物主要分為以下幾類:

(1)阻止纖維蛋白形成的藥物:肝素、華法令、香豆乙酯、蚯激酶等;

(2)促進纖維蛋白溶解的藥物:尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等;

(3)抗血小板藥物:阿司匹林、前列環素、雙嘧達莫、氯吡格雷、阿那格雷登

臨床常用的包括非腸道用藥抗凝血劑(如肝素)、香豆素抗凝血劑類(如華法林)、抗血小板凝集藥物(如阿司匹林)等。普通肝素類在30年代開始用于臨床,雖然其起效迅速,但是因注射或輸注個體差異大,治療窗窄,有發生肝素誘導血小板減少的風險,因此需要血小板檢測;40年代應用于臨床的華法林雖然有效且口服方便無肝素誘導血小板減少的風險,但是仍然有起效緩慢、治療窗窄、在降低卒中風險的同時可能導致出血風險,需頻繁監測凝血功能并調整藥物劑量,可能與多種食物、藥物相互作用等缺點,這都在一定程度上限制了心房顫動患者抗凝治療的依從性;80年代低分子肝素進入臨床,它具有有效而安全、快速起效及可預期,治療窗寬廣等優點,但是因是注射劑,不可避免的具有肝素誘導血小板減少的風險;因此臨床上急需口服穩定且安全的抗凝藥。2008年上市的達比加群為直接凝血酶抑制劑,其前體藥物為達比加群酯在體內可完全轉化為活性成分達比加群,它具有與食物之間無相互作用、預防VTE臨床療效及安全性與依諾肝素相似的特點。

2、藥理毒理

達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑,是達比加群的前體藥物,屬非肽類的凝血酶抑制劑??诜浳改c吸收后,在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離,發揮可逆的抗凝作用。 口服本品后,達比加群的絕對生物利用度為3%~7%,?血藥濃度最快在口服1 h達峰,半衰期14‐17 h,多次給藥3d后血藥濃度達穩態??诜ツz囊殼的本品比完整的膠囊劑型的生物利用度高,因此,膠囊不得咀嚼、掰開或壓碎后服用。

3、臨床應用及其優點

2010年美國心臟病學年會(ACC)公布的一項RE-LY研究的亞組分析結果表明,無論患者處于何種卒中風險,與目前的標準治療華法林相比,達比加群酯均能進一步降低房顫患者的卒中風險。

在預防全髖/膝關節置換術后深靜脈血栓方面,達比加群酯至少與依諾肝素療效相似,但不優于較高劑量的依諾肝素,較大劑量的達比加群酯與依諾肝素療效同等,安全性類似。

與華法林相比,達比加群酯150mg,2次/d能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發生率,大出血事件的發生率則與華法林相當,達比加群酯110mg在降低腦卒中和全身血栓栓塞的發生率方面與華法林相當,且比華法林更能顯著降低大出血事件的發生率。性冠狀動脈綜合征患者在常規應用阿司匹林和氯吡格雷的基礎上合用達比加群酯,其出血發生率較低且可能具有劑量依賴性,耐受性良好。

達比加群酯具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點。體外、體內試驗和臨床各項研究均提示本品具有良好的療效及藥動學特性,臨床應用前景樂觀,對預防深靜脈血栓和肺動脈栓塞有較好的作用。其成功上市是抗凝血藥物研究領域的一項重大突破。

四、市場前景

1、風險性評估

達比加群酯具有如下劣勢:

?= 1 \* GB3?①與華法林相比,日治療價格高;

②不便利性:每日服藥2次,且將達比加群酯從特制的含干燥劑的包裝中取

出藥效僅保持數天;

③無解毒劑:無相應的解毒劑可以逆轉其抗凝作用;

④副作用:與華法林相比,更易發生胃腸道出血;同時也有報道會出現過敏

副作用;

上市不良反應及其風險:

①上市應用后日益增加的出血副作用的報道,甚至出現了死亡病例,從2008年3月到2011年10月31日,全球共報道了260起致命的出血事件。

②市場風險:來自于抗凝系統多個藥物的市場沖擊:比伐盧定、重組水蛭素和肝素類藥物以及華法林的沖突;來自于磺達肝癸鈉和利伐沙班的市場沖擊;

2、治療優勢及前景

根據拜耳公司和巴萊克資本公司的預測,到2016年,全球抗凝藥物市場銷售額將達到150億美元,其中,新的口服Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑將占據55%的市場份額,依諾肝素鈉和其他注射用抗凝劑將占45%。到2021年,口服抗凝藥物的全球市場銷售額將達到120億美元,屆時,華法林的全球銷售額將降低為零。此外,巴克萊資本公司預測,到2021年,全球抗凝藥物市場容量將達200億美元,口服與注射用抗凝藥物市場份額分別為75%和25%;2016~2021年,全球抗凝藥物市場增長率將高達33%。

達比加群是50年以來被FDA首個批準的新型口服抗凝藥,達比加群酯的療效和安全性,已得到近50年來全球各大型心房顫動預后臨床試驗研究支持,這也是達比加群酯獲得多國新藥注冊的重要依據。達比加群酯治療過程中無需常規血液學監測及劑量調整,不受食物影響,對于合并使用多種藥物的心房顫動患者來說,顯然是更為理想的口服抗凝藥物??寡ㄋ幏譃榭鼓?,抗血小板藥和溶血栓藥物三大類,其中抗血小板藥物占了62.49%%的市場份額,是抗血栓藥物領域的主導品種,抗凝血藥物占29.05%,溶血栓藥物僅占8.00%。血栓性疾病用藥市場占有率最高的是華法林,但由于價格低廉,市場份額一直不高,達比加群酯是繼華法林后第二個口服抗凝藥,且克服了華法林生物利用度低,用藥需監測等缺點,有望取代華法林成為市場占有率最高的一個產品。

迄今為止,達比加群酯已在全球81個國家獲批,已成為具有豐富的臨床應用經驗的新型口服抗凝藥物,目前達比加群酯在全球已累積超過一百三十萬患者的使用經驗,據勃林格殷格翰數據,Pradaxa在2012年全年的全球銷售達到了11億歐元。由于達比加群酯國內剛上市,在國外市場上,在美國和拉丁美洲,增長率為47.9%和92.6%,在歐洲市場上,增長率已經達到了200%,全球的總體增長率為81%,僅僅用了3年時間,銷售收入已經達到了近15億美元,一方面說明了市場對于達比加群酯的認可,另一方面達比加群酯替代華法林的進度也是相當快的。根據Evaluatepharm公司提供的數據,2011年,全球抗凝藥物排名前5位的產品中,小分子肝素類產品依諾肝素49%整個抗凝藥物市場份額的49%,排名前兩位;達比加群酯占據了l1%的市場份額,排名第三;比伐盧定和磺達肝癸鈉分別占據6%和5%,排名第四和第五。市場估計達比加群酯有成為重磅炸彈的潛力,預計最高銷售收入將達到90億美元左右。達比加群酯的市場前景廣闊,值得深入研究開發。

五、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+6申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、專利分析:國外專利將于2018年2月到期,研制申報屆時可不涉及專利侵權等問題。

4、綜合分析:

(1)從臨床優勢來說,為首個上市的口服給藥途徑的抗凝血酶化合物,服藥便利,無需注射,療效確切,劑量確定,患者無需接受凝血監測以及與食物等無相互作用等優點;

(2)從風險性來說,該藥易發生胃腸道出血的不良反應且在市場競爭中對手繁多;

(3)從市場前景來說,達比加群市場接受率高,占領市場迅速,后勁十足,將成為抗凝劑市場的潛力重磅炸彈;

(4)市場定位高,附加值高。

氫溴酸沃替西汀

氫溴酸沃替西汀 ?項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:氫溴酸沃替西汀

上市商品名稱:Brintellix

CAS號:960203-27-4;508233-74-7(游離堿)

英文名稱:Vortioxetine Hydrobromide

漢語拼音:Qingxiusuan Wotixiting

化學名稱:1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基]哌嗪氫溴酸鹽

化學結構式:

?

化學式:C18H22N2S·HBr

分子量:379.36

理化性質:本品為白色至類白色固體。

2、劑型規格

本品為原料藥,制劑為片劑,規格為5mg,10mg,15mg,20mg。

3、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,氫溴酸沃替西汀及其片劑均屬化學藥品注冊分類3.1類。

4、臨床適用癥

用于成人重癥抑郁障礙(MDD)的治療。

5、用法用量

本品為原料藥,氫溴酸沃替西汀片用于口服。

(1)??? 推薦開始劑量是10mg/次,?1次/日;

(2)???????耐受本品時,耐受劑量增加至20 mg/日;?

(3)??? 對不能耐受較高劑量的患者應考慮給予5mg/日;

(4)??? 本品可突然停藥。但是建議完全終止前1周由15mg/日或20mg/日劑量減低至10mg/日;

(5)??? 在CYP2D6代謝差的患者中最大推薦劑量為10mg/日。

二、專利情況

1、國外專利

專利名稱

專利號

申請日

專利權人

專利類型

Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors??

US7144884(B2)

2002.10.2

H.Lundbeck A/S,Copenhagen-Valby(DK)

化合物專利

2、國內專利

專利名稱

專利號

申請日

專利權人

專利類型

作為血清素再攝取抑制劑的苯基哌嗪衍生物

CN1561336A

2002.10.2

H·隆德貝克有限公司

化合物專利

三、國內外上市情況

1、國外上市情況:美國2013年9月30日上市,FDA批準武田制藥與丹麥靈北制藥共同研發的沃替西?。╲ortioxetine)用于治療成人重度抑郁癥( MDD)。同年10月歐洲藥品管理局 (EMA) 下屬人用藥物委員會 (CHMP) 建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發歐洲上市許可。該藥于 12 月份供貨,但計劃在 2014 年 1 月正式投放市場。?

2、 國內上市情況:截止到2014年9月份,有3家企業申報。

四、市場分析及預測

1、立題背景

世界衛生組織發布的報告顯示,全球有超過3.5億人患有抑郁性疾病,治愈率與發病率的落差導致抑郁癥患者人數呈現逐年增長的態勢。抑郁癥不同于通常的情緒波動和對日常生活中挑戰產生的短暫情緒反應。尤其是,長期的中度或重度抑郁癥可能成為一個嚴重的疾患?;颊呖赡軙軜O大影響,在工作中以及在學校和家中表現不佳。最嚴重時,抑郁癥可引致自殺。每年自殺死亡人數估計高達100萬人。雖然對抑郁癥已有行之有效的治療辦法,但全球只有不足一半的患者(在一些國家中僅有不到10%的患者)接受有效治療。影響有效治療的因素有:缺乏資源,缺乏訓練有素的衛生保健人員,以及社會對精神疾患的歧視等。根據IMS的統計數據,全球精神疾病用藥規模已經超過360億美元,占藥品銷售總額的5%。抑郁癥及相關精神疾病治療市場的升溫,直接刺激了制藥開發熱情。但是,隨著抑郁癥治療市場品牌藥物專利期滿,以及通用名仿制藥物的激烈競爭,百優解、賽樂特、怡諾思、左洛復等專利藥的銷售急轉直下,也導致近幾年抑郁癥治療市場銷售額逐年下滑。2013年,全球七大藥市500強藥品市場上,抑郁癥用藥總銷售額為95億美元,比上一年下滑1.02%。近兩年,抗抑郁新藥的上市,或將使下滑局面峰回路轉。國外分析家預測,2020年該類藥物市場規模仍將達到140億美元,抑郁癥藥物市場將成為中樞神經系統疾病領域最大的分支。

重型抑郁癥(MDD)的主要特征為心境改變及其他一系列的癥狀,對患者的工作能力、睡眠、學習、飲食及享受當下的快樂產生困擾。抑郁癥狀可在一生中多次復發,但部分患者也可能僅經歷一次。MDD的其它體征和癥狀包括對日?;顒邮ヅd趣、體重或飲食發生明顯變化、失眠或嗜睡、坐立不安/來回走動、疲勞、罪惡感或無價值感、思維遲緩、注意受損、自殺未遂或自殺想法。并非所有MDD患者均經歷相同的癥狀。

抗抑郁藥是眾多精神藥物的一個大類,主要用于治療抑郁癥和各種抑郁狀態。常見的第一代抗抑郁藥物有兩種,即單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環類抗抑郁藥(TCA)。

鑒于藥物對個體的影響不同,抗抑郁治療選擇的多樣化是很重要的,隨著臨床的深入研究使得新藥發展很快,新藥層出不窮,如萬拉法星、萘法唑酮等,但目前仍以選擇性五羥色胺(5-HT)再攝取抑劑為主,臨床應用這類藥物也最多最廣。氫溴酸沃替西汀作為五羥色胺再攝取的抑制劑,在目前的臨床中提供了更多的用藥選擇,豐富了選擇的多樣性。

2、藥理作用

氫溴酸沃替西汀可抑制五羥色胺再攝取,具有5-HT1A受體激動劑、5-HT1B 受體部分激動劑及5-HT3、5-HT1D 及5-HT7 受體拮抗劑的作用。沃替西汀作用的多樣性使其在幾個系統中的神經傳遞產生調節作用,主要調節五羥色胺,推測也可調節去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統。每種作用機制的相對貢獻尚未確定。沃替西汀是第一個具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。

3、臨床地位、優勢及前景

在6項臨床研究中,MDD成人患者被隨機給予Brintellix或安慰劑,這6項臨床研究證實Brintellix可有效抗抑郁。另有一項臨床研究顯示,Brintellix降低了患者治療后復發的可能性。這些研究在美國及其它國家完成。靈北公司說,在最近的一項研究中,經過四周的治療,證明Brintellix比阿戈美拉汀更顯著有效。據臨床試驗報道,Brintellix最常見的副作用包括惡心、便秘及嘔吐。Brintellix與其它抗抑郁藥均有黑框警告及用藥指南,以提醒患者和醫生,這些抗抑郁藥在初始治療期間可能增加兒童、青少年及18至24歲青壯年自殺觀念及行為的風險;而研究顯示,24歲以上成年人的自殺風險似乎沒有增加,而65歲及以上年齡成年患者的該風險或降低。開始抗抑郁治療時,應嚴密監測患者的病情惡化及自殺行為。

氫溴酸沃替西汀是丹麥第二大制藥商靈北(lundbeck)用于抵消另一種抗抑郁藥來士普(Lexapro)銷售的下降,2011年,來士普位居美國處方藥排名第16位,處方量達到2370.7萬張,銷售額為21.31億美元。在美國,來士普(Lexapro)2012年3月失去專利保護,來士普的銷售市場將受很大影響。

全球領先的制藥與醫療保健問題研究和咨詢公司—決策資源公司(Decision Resources)日前發布報告預測,在2022年,靈北和武田的新興抗抑郁藥沃替西汀Brintellix在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本市場中將成為重磅藥物。根據迄今取得的數據,鑒于其對認知的積極影響及可耐受的副作用屬性,Brintellix預計將成為單相抑郁癥市場中最成年30億美元,盡管輿論預測2016年的銷售額將為更為溫和的5億美元。

五、綜合分析:

(1)從療效和安全性來說,該藥物療效確切,復發的可能性低,常見的不良反應包括惡心、便秘及嘔吐,耐受性好;

(2)從產品特點來說,本品作為五羥色胺再攝取抑制劑,用于治療成人重度抑郁癥( MDD),使得本治療領域藥物的選擇多樣性增加;

(3)從市場需求來說,精神疾病用藥時間長,易反復,臨床需求量大;

(4)國內專利較少,不涉及知識產權問題;

(5)產品附加值高。

曲格列汀

曲格列汀 ?項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:曲格列汀

CAS號 :865759-25-7;1029877-94-8(琥珀酸鹽)

英文名稱:Trelagliptin

漢語拼音:Qugelieting

化學結構式:

?

分 子 量:357.38

2、劑型

本品為原料藥,制劑為曲格列汀片。

3、適用癥

用于治療?= 2 \* ROMAN?II型糖尿病。

4、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥及其制劑均屬化學藥品注冊分類3.1類。

5、國內外上市情況

國外上市情況:武田制藥(Takeda)在2014年3月7日宣布已向已向日本勞動福利部(MHLW)提交了糖尿病類新藥trelagliptinsuccinate(曲格列汀琥珀酸鹽,開發代碼:SYR-472)的新藥申請(NDA),該藥用于?= 2 \* ROMAN?II型糖尿病的治療。預計將于2014年底獲得上市批準。

國內上市情況:暫無進口及臨床申報。

二、專利情況

國內外暫無相關專利。

三、立題依據

1、立題背景

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損,或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖,導致各種組織,特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。糖尿病是一種困擾全球的慢性高發疾病,據世界衛生組織統計,全世界有3.47億人患有糖尿病,超過80%的糖尿病死亡發生在低收入和中等收入國家,2004年,估計有340萬人死于空腹高血糖帶來的后果,2010年的估計死亡數字與之相似。據預測,到2030年糖尿病將成為全球第七大死亡原因。

糖尿病的發病原因主要包括遺傳因素和環境因素I型或II型糖尿病均存在明顯的遺傳異質性。糖尿病存在家族發病傾向,1/4~1/2患者有糖尿病家族史。臨床上至少有60種以上的遺傳綜合征可伴有糖尿病。進食過多,體力活動減少導致的肥胖是II型糖尿病最主要的環境因素,使具有II型糖尿病遺傳易感性的個體容易發病。I型糖尿病患者存在免疫系統異常,在某些病毒如柯薩奇病毒,風疹病毒,腮腺病毒等感染后導致自身免疫反應,破壞胰島素β細胞。I型糖尿病通常發生在兒童及青少年期,病人為了生存需要終生注射胰島素。II型糖尿病通常發生在成人,它與肥胖癥、缺乏身體活動以及與不健康飲食有關。這是更為常見的糖尿病類型(占全世界糖尿病病例的90%)。疾病治療可能涉及單純是生活方式的改變以及減少體重,或者口服藥物或甚至是注射胰島素。

目前臨床用于治療糖尿病的藥物主要有以下種類:

1.口服降糖藥????雙胍類(如二甲雙胍);磺脲類(如格列美脲、格列本脲、格列齊特和格列喹酮);噻唑烷二酮類(如羅格列酮和吡格列酮);苯甲酸衍生物類(如瑞格列奈和那格列奈);α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖和伏格列波糖)吡格列酮為Ⅱ型糖尿病治療藥物,原研企業為日本武田藥品有限公司,于1999年首先在美國和日本上市,2004年獲準在我國進口,目前已在全球百余個國家銷售和使用。吡格列酮是噻唑烷二酮類糖尿病藥物的代表藥物之一,其口服方便,適用于二型糖尿病人群,并能有效降低人體糖化血紅蛋白水平,降低心血管事件的風險。然而,吡格列酮的安全性問題也一直存在爭議,如其能增加患者體重和增加充血性心力衰竭的風險。新近的一些證據表明,吡格列酮可能與患膀胱癌的風險增加有關。當前多數流行病學研究已經確證抗糖尿病的吡格列酮具有膀胱癌的風險,其臨床應用前景黯淡?;诋斍爸委熖悄虿∷幬锏目商娲?,癌癥(cancer)的不可逆性等因素綜合分析,都將導致吡格列酮在未來的藥品市場中的銷售量急劇萎縮,風光不再。隨著艾可拓因為其膀胱癌風險逐漸被各個國家要求退市,其在中國的前景也不容樂觀,加上之前葛蘭素史克(GSK)公司的同類暢銷藥羅格列酮,因為存在嚴重心血管安全問題,已被包括我國在內的諸多國家嚴格限制使用。整個噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥物都前途慘淡。

據了解,國內目前有吡格列酮制劑企業20余家,產品包括片劑、膠囊劑、復方制劑(與二甲雙胍),商品名包括:艾可拓、瑞彤、艾汀、卡博平等,分別由天津武田藥品有限公司、江蘇恒瑞制藥、北京太洋藥業、杭州中美華東制藥等企業生產。哪怕中國沒有要求此類藥物的退市,沒有跨國藥企的學術推廣,國內仿制藥和同類的me too可能也會發現在推廣這類藥品時候的困惑,沒有了豐富的臨床證據,沒有特別無法替代的療效,可能所有在吡格列酮和其復方產品上的投資也都會付之一炬。

2.胰島素類藥物????此類藥物為生物制劑,不可口服,在使用上有一定的局限性。

隨著生活水平的提高糖尿病的發病率近年也呈現升高趨勢。?= 2 \* ROMAN?II型糖尿病治療藥物雖然廣泛,但是市場患病率高,全球用藥人群廣泛,有巨大的市場。

2、藥理毒理

曲格列?。┦且环N每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑,通過選擇性、持續性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一種酶,能夠引發腸促胰島素(胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和糖尿病依賴性促胰島素多肽(GIP)的失活,而這2種腸降胰島素在血糖調節中發揮著重要的作用。抑制DPP-4,能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌,從而控制血糖水平。

3、臨床應用及其優點

曲格列汀為DPP-4抑制劑,它的提交是基于在日本?= 2 \* ROMAN?II型糖尿病患者中開展的數個III期臨床試驗的療效和安全性數據。曲格列汀的療效在所有試驗中均得到了證實,同時具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周給藥1次便可有效控制血糖水平,有望改善患者的用藥依從性。

世界衛生組織2011年的的報告指出全世界有約3.5億人患有糖尿病,據報道,中國就有超過1億糖尿病患者。DPP-IV抑制劑是一類新型糖尿病藥物,已上市包括西他列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等,其中首個上市的西他列汀年銷售額超過40億美元,其他同類藥物由于同質性尚未有突出表現,而曲格列汀作為首個可以實現每周一次給藥的小分子糖尿病藥物,有望在激烈競爭中有突出表現。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3.1+3.1申報,法規限制上沒有特殊要求。
2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、專利分析:暫無相關專利,可不涉及專利侵權等問題。

4、綜合分析:

(1)從臨床優勢來說,口服給藥服藥便利,無需注射,療效確切,每周給藥1次便可有效控制血糖水平,可改善患者依從性等優點;

(2)從風險性來說,該藥在日本暫處于審批階段,未來上市后市場競爭力暫不明確;

(3)從市場前景來說,糖尿病市場巨大,治療時間長,本品優勢將在在市場競爭中更加突出,開發潛力大;

(4)市場定位準確,附加值高。

賽利司他

賽利司他 ? 項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱

通用名稱:賽利司他

商品名:Oblean

CAS:282526-98-1

英文名稱:Cetilistat

漢語拼音:Sailisita

化學名稱:2-十六烷基氧-6-甲基-4氫-3,1-苯并嗪-4-酮

化學結構式:

?

分子式:C25H39NO3

分子量:401.58

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為賽利司他片,規格為120mg。

3、臨床適用癥

用于治療肥胖及其并發癥。

4、用法用量

本品為原料藥,賽利司他片用于口服。

通常成人120mg/次,一日3次,飯后口服。

5、注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥及其片劑均屬化學藥品注冊分類3類。

6、國內外上市情況

國外上市情況:

Cetilistat是一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑,由英國Alizyme公司研發,后"No?r?g?ina?BV"公司獲得“西替利司他”的全球代理權。西替利司他(賽利司他)在美國正在進行第3階段臨床試驗。而在日本因與武田制藥合作,于2013年9月已經核準西替利司他為用于治療肥胖的藥物。

國內申報情況:暫無進口注冊及臨床前注冊申請。

二、專利情況:

1、國外專利

專利名稱

專利號

申請時間

專利權人

專利類型

COMPOSITIONS COMPRISING CETILISTAT

WO2013092786?(A1)

2012.12.20

NORGINE BV?[NL]

BLOOR JOHN ROBERT?[GB]

化合物專利

2、國內專利

經檢索,國內有制劑專利,專利號為CN101757019A。

我公司研究的工藝路線不涉及專利問題,制劑的制備均不構成阻礙。

三、市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

肥胖在全球流行,超重和肥胖是全球引起死亡的第六大風險。每年至少有340萬成人死于超重或肥胖。肥胖曾被視為高收入國家的問題,而現在低收入和中等收入國家也廣泛存在這一問題。

根據世界衛生組織2014年8月底311號肥胖和超重的報道,1980年以來,世界肥胖癥人數增長了近一倍。2008年,20歲及以上的成年人中有超過14億人超重。其中2億多男性和近3億女性為肥胖。2008年,20歲及以上的成年人中有35%的人超重,11%的人肥胖。65%的世界人口所居住的國家,死于超重和肥胖的人數大于死于體重不足的人數。2012年,4000多萬5歲以下兒童超重。另外,44%的糖尿病負擔、23%的缺血性心臟病負擔以及7%至41%的某些癌癥負擔可歸因于超重和肥胖。

肥胖和超重的根本原因是攝入卡路里與消耗卡路里之間的能量不平衡。就全球范圍而言:高脂的高能量食品攝入持續增加;越來越多的工作形式為久坐的性質、交通方式的變化以及城市化加劇,均造成缺乏身體活動現象增加。

超重和肥胖會增加罹患非傳染性疾病的風險,如:心血管疾?。ㄖ饕ㄐ呐K病和中風),這是2012年的頭號死因;糖尿??;肌肉骨骼疾患(特別是骨關節炎——關節的一種高度致殘退行性疾?。?;某些癌癥(子宮內膜、乳腺和結腸)。

兒童期肥胖會使成年期肥胖、早逝和殘疾出現的幾率更大。但是,除了未來風險升高之外,肥胖兒童還會經歷呼吸困難、骨折風險升高、高血壓、心血管疾病的早期征兆、胰島素抵抗及心理影響。

許多中低收入國家目前正面臨“雙重疾病負擔”:在繼續應對傳染病和營養不良等問題的同時,它們也正在經歷肥胖和超重等慢性病高危因素的迅速增長,尤其是在城市環境中。在同一國家內、同一社區內甚至同一家庭內營養不良和肥胖同時存在的情況并不罕見。

此種現狀,對于肥胖及其并發癥的治療也日益受人們的關注,出來傳統的飲食控制,許多情況還需要藥物的治療,因此,賽利司他的上市對眾多肥胖患者來說是一個福音,賽利司他的市場前景也十分廣闊。

2、藥理作用

西替利司他(賽利司他)是一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,它通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活而發揮治療作用,失活的酶不能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?;视?。未消化的甘油三酯不能被身體吸收,從而減少熱量攝入,控制體重。西替利司他(賽利司他)最大優點是不作用于神經系統,不影響胃腸道的其他酶活性,不被吸收即不進入血液,不抑制食欲,無需限制飲食。用藥后24h即可出現排便帶油的現象(水面漂浮多量油滴),即排除未被消化的脂肪。

3、臨床地位

Cetilistat是由英國Alizyme制藥發現的一種脂酶抑制劑,能夠抑制消化道和胰腺分泌的脂肪酶的活性,并阻止腸道吸收脂肪,最終導致體重下降。Norgine于2009年從Alizyme獲得了該藥的所有權利。研究結果證明了cetilistat的療效,數據表明,日服3次120mg cetilistat平均體重減少明顯優于安慰劑,達到了研究的主要終點。此外,cetilistat治療組糖化血紅蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平也取得了更大的降幅。所有的臨床試驗表明,cetilistat具有良好的安全性及耐受性。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3+3申報,法規限制上沒有特殊要求。

2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、綜合分析:

(1)從產品特點來說,賽利司他是一種脂酶抑制劑,安全性和耐受性均得到臨床的證實;

(2)從臨床應用來說,肥胖及其并發癥的治療方法各異,藥物治療的臨床的接受度較廣,本品的效果更容易被患者觀察和接受;

(4)相關專利較少,不涉及知識產權問題;

(5)附加值高。

司替戊醇

司替戊醇項目技術轉讓

一、基本信息

1、藥品名稱:

通用名稱:司替戊醇

CAS:49763-96-4

已上市商品名:Diacomit

英文名:Stiripentol

漢語拼音:Sitiwuchun

化學名稱:4,4-二甲基-1 - [(3,4-亞甲二氧基)苯基] -1-戊烯-3-醇

化學結構式:

?

分 子 式:C14H18O3

分 子 量:234.29

2、制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為片劑,規格為250mg和500mg。

3、臨床適用癥

用于治療各型癲癇發作。也可治療嬰兒肌痙攣性癲癇。

4、用法用量

本品為原料藥,司替戊醇片用于口服,成人每日50mg/kg。

5、作用機制

研究表明,本品的抗癲癇作用較弱。但當其與其他抗癲癇藥物合用時,能起到協同作用,而降低這些藥物的副作用。

6、注冊分類

司替戊醇已在歐盟批準上市,尚未在中國上市,按藥品注冊管理辦法規定,本品原料藥及其片劑屬化學藥品注冊分類3.1+3.1類。

7、國內外上市情況:

(1)國外上市情況:

目前已在歐盟、日本上市,研制公司為法國Biocodex公司,生產公司為德國Desitin公司。

(2)國內上市情況:目前國內未上市。

(3)國內申報情況:僅2家申報臨床注冊。

二、專利情況

1、國外專利

2、國內專利

專利號

申請日期

專利名稱

專利人

專利類型

CN102690252A

2012.6.18

一種司替戊醇的制備方法

湖南大學

合成專利

CN102391242A

2011.12.14

一種司替戊醇的制備方法

石家莊博策生物科技有限公司

合成專利

三、市場分析及預測

1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

癲癇是一種影響所有年齡人群的非傳染性腦部慢性疾患。世界上約有5000萬癲癇患者。近80%的癲癇患者在發展中國家。癲癇病治療的療效約為70%,但在發展中國家,約有四分之三的受影響人群不能得到所需的治療。在世界許多地方,癲癇患者及其家庭可能會遭到羞辱和歧視。

癲癇是慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合征。以腦神經元異常放電引起反復癇性發作為特征。癲癇是神經系統常見疾病之一,患病率僅次于腦卒中。癲癇的發病率與年齡有關。該病的特點是反復發作。一次發作并不意味著患有癲癇癥(世界上高達10%的人一生中會有一次發作)。癲癇是指兩次或兩次以上的無端發作。癲癇是世界上最早確認的病癥之一。數世紀以來,人們對癲癇存有恐懼、誤解、歧視并視之為社會恥辱。今天在許多國家中該疾病惡名猶存,這影響到患者及其家庭的生活質量。一般認為1歲以內患病率最高,其次為1~10歲以后逐漸降低。我國男女之比為1.15∶1~1.7∶1。種族患病率無明顯差異。

在某一特定時間,一般人群中患有活動性癲癇(即持續發作或者需要治療者)的比例估計在每千人口4至10人之間。但在發展中國家所做的一些研究表明,這一比例在每千人口6至10人之間。世界上約有5000萬人患有癲癇癥。

在發達國家,一般人群中每年的新發病例在每10萬人口40至70人之間。發展中國家通常是這一數字的幾乎兩倍,這是由于這些國家面臨著可導致永久性腦損傷境況的更高風險。世界上接近80%的癲癇病例發生在發展中國家。與一般人群相比,癲癇可使患者的過早死亡風險增加2至3倍。

具有已知病因的癲癇稱作繼發性癲癇或者稱作癥狀性癲癇。繼發性癲癇或癥狀性癲癇的病因可能是:產前或圍產期損傷造成的腦損傷(生產過程中缺氧或遭受創傷,低出生體重);先天性異?;蜻z傳病癥帶來的相關腦畸形;頭部受到猛擊;帶來腦缺氧的中風; 諸如腦膜炎、腦炎、腦囊蟲病等腦部感染;某些遺傳綜合征;腦部腫瘤。

癲癇的治療可分為控制發作、病因治療、外科治療、一般衛生及預防五個方面。其中最重要的是控制發作,目前以藥物治療為主。

臨床上可根據癲癇發作類型選用抗癲癇藥物,一旦找到可以完全控制發作的藥物和劑量,就應不間斷地應用。一般應于發作完全控制后,如無不良反應再繼續服用3~5年,方可考慮停藥。目前多主張用一種藥物,確認單藥治療失敗后,方可加用第2種藥物。如失神發作或肌陣攣發作無法用單藥控制者,可合用乙琥胺和丙戊酸鈉,或其一加用苯二氮類可有效。對混合型癲癇可以根據發作類型聯合用藥,但以不超過3種藥物為宜。

最近在發達國家和發展中國家所作的研究表明,高達70%的新確診癲癇兒童和成人患者可以使用抗癲癇藥物成功醫治該?。赐耆刂瓢d癇發作)。經過2至5年的成功治療,大約70%的兒童患者和60%的成人患者可以停藥而不會復發。

?

在發展中國家,四分之三的癲癇患者可能得不到所需的治療。在非洲,10名癲癇患者中大約有9名得不到治療。在許多低收入和中等收入國家,抗癲癇藥物價格昂貴,且不易獲得,這可能會影響獲得治療服務。最近的一項研究發現,公立部門提供抗癲癇仿制藥的平均比例低于50%。

癲癇占全球疾病負擔的0.5%。全球疾病負擔是按時間進行衡量的一項指標,綜合使用了早死所致的壽命損失年和在非完全健康狀態下的生活時間。癲癇在衛生保健需求、過早死亡以及喪失工作生產力方面具有重大經濟影響。根據印度一項研究的測算,每個癲癇病例年均總費用為344美元(占人均收入的88%)。印度大約500萬個病例的總費用相當于國民生產總值的0.5%。

2、臨床地位

世界上約有5000萬癲癇患者。近80%的癲癇患者在發展中國家。癲癇病治療的療效約為70%,癲癇容易反復發作,市場前景巨大,治療癲癇的藥物市場也巨大,而司替戊醇作為一種輔助治療藥物,雖然抗癲癇作用較弱,但是與其他藥物組合治療,可起到協同作用,并且能降低藥物的不良反應,這是他獨特的優勢,在臨床用藥中發揮巨大的作用,因此我公司研究開發了司替戊醇及其片劑。

四、可行性分析

1、注冊法規分析:申報該品種目前按照3.1+3.1申報,法規限制上沒有特殊要求。

2、技術要求分析:質量控制體系不低于原研品種。

3、綜合分析:

(1)從療效和安全性來說,該藥物與其他藥物合用可起到協同作用,并能降低藥物的不良反應;

(2)從市場需求來說,癲癇為慢性疾病且復發性高,發病區域主要集中在發展中國家,治療時間長,市場巨大,臨床需求量大;

(3)從品種特點來說,司替戊醇作用特殊,并且能治療嬰兒肌痙攣性癲癇,臨床應用附加值高。

盧立康唑

一、基本信息

1.藥品名稱:

中文名稱: 盧立康唑

中文別名:? 4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊環-2-叉-1-咪唑基乙腈

英文名稱:? Luliconazole

英文別名:(2E)-2-[(4R)-4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene]-2-imidazol-1-ylacetonitrile; 4-(2,4-Dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene-1-imidazolylacetonitrile; (2E)-[(4R)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dithiolan-2-ylidene](1H-imidazol-1-yl)ethanenitrile

CAS:?? 187164-19-8[1]?

分子式:? C14H9Cl2N3S2

分子量:? 354.2774

結構式:

?

2.制劑劑型、規格

本品為原料藥,制劑為盧立康唑乳膏;規格為1%(5g/50mg;10g/100mg)

3.臨床適應癥

??用于下列真菌感染:病--腳癬、體癬、股癬;念珠菌感染--指間糜爛癥、擦爛;癜風

4.注冊分類

按藥品注冊管理辦法規定,本品屬化學藥品注冊分類3+6類。

5.國內外上市情況

(1)國內上市情況

盧立康唑已于2013年在國內上市,由海南海靈化學制藥有限公司生產銷售。

國內申報情況:

國內已有進口原料(Nichino Service Co.,LTD,2013.10.15),海南海靈化學制藥有限公司已在2012.6.27獲得乳膏批件,已上市銷售,國內未見其他單位進行申報。

(2)國外上市情況

盧立康唑是日本農藥株式會社開發的咪唑類抗真菌藥物,較早即開始非臨床試驗及乳膏的Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗第一階段,其后由于戰略原因停止了開發進程。90年代日本農藥株式會社與Pola化工株式會社簽署協議共同開發, Pola化工株式會社于2001開始乳膏的Ⅱ期臨床試驗第二階段及Ⅲ期臨床試驗,并進行了洗劑的Ⅰ期臨床試驗及與乳膏的對比試驗。最終本藥于2005年6月獲得批準,2005年7月20日起以商品名ルリコン (Lulicon)上市,2013年11月獲得FDA批準上市。

二、專利情況

?1.?國外專利

Valeant制藥公司于?11月15日宣布:其全資附屬Valeant制藥北美公司已收到美國FDA通知,批準Luzu??[ luliconazole Cream,盧立康唑霜(1%)]新藥申請。

2.國內專利

?行政保護、新藥保護、新藥監測期
2012年6月27日,拜海南海靈化學制藥有限公司享有5年監測期。

?化合物專利:化合物專利申請號96196659.9《抗真菌劑及其化合物和它們的制備方法》,未獲得授權。不存在專利限制。日本農藥株式會社制劑專利《Pharmaceutical compositions for external use containing luliconazole》、《EXTERNAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION》、《CRYSTAL AND PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THE SAME CRYSTAL 》及《EXTERNAL ANTIFUNGAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION》均未在中國申請。

三、分析及預測

? 1、目前適應癥的流行病學、現狀、市場潛力及市場分析

???盧立康唑的主要適應癥為足癬(即腳氣?。?,該病的發病率非常高,雖然不是所有患者都會就醫,但是在巨大的基數上只要有一少部分患者用藥就會形成很大的市場。與以往抗真菌外用藥相比,盧立康唑最大的優勢是皮膚貯留率高,用藥周期短(為一般藥物的一半),療效好且不易復發,故具有很大的競爭力。其研發單位(日本農藥及Pola制藥)將3年后的國內市場目標定為30億日元。盧立康唑已于2013年在國內上市,由海南海靈化學制藥有限公司生產銷售。

????2、臨床地位

對照試驗及一般臨床試驗874例治療后真菌消失率(直接鏡檢)及皮膚癥狀改善率如下:?

  乳膏(共768例) 溶液劑(106例)?

  真菌消失率 皮膚癥狀改善率(中度改善以上)?真菌消失率 癥狀改善率(中度改善以上)?

  足癬?74.6%(419/562) 91.5%(514/562) 65.1%(69/106) 90.6%(96/106)?

  體癬?89.6% (69/77) 97.4% (75/77)?

  股癬?100% (14/14) 85.7% (12/14)?

  指間糜爛?84.0% (21/25) 69.2% (18/26)?

  擦爛?93.8% (30/32) 100% (32/32)?

  癜風?84.2% (48/57) 96.5% (55/57)?

  1142例使用盧立康唑的患者(乳膏1035例,洗劑107例)中,有28例(2.5%)出現副作用,所有副作用均為涂藥部位局部性作用。其中使用乳膏的患者中出現瘙癢7例(0.7%),皮膚發紅6例(0.6%),刺激感、接觸性皮炎各5例(0.5%),疼痛4例(0.4%),濕疹2例(0.2%);洗劑組出現刺激感及接觸性皮炎各1例(0.9%)。

四、市場前景

?盧立康唑的主要適應癥為足癬(即腳氣?。?,該病的發病率非常高,雖然不是所有患者都會就醫,但是在巨大的基數上只要有一少部分患者用藥就會形成很大的市場。與以往抗真菌外用藥相比,盧立康唑最大的優勢是皮膚貯留率高,用藥周期短(為一般藥物的一半),療效好且不易復發,故具有很大的競爭力。其研發單位(日本農藥及Pola制藥)將3年后的國內市場目標定為30億日元。盧立康唑已于2013年在國內上市,由海南海靈化學制藥有限公司生產銷售。